Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

Son llamativos los avances respecto al conocimiento de la cistina, cuya estructura ya había sido identificada. Los métodos utilizados para ello incluían la precipitación de cristales en la orina de los pacientes mediante un sencillo procedimiento que se utiliza aún hoy en día en el laboratorio.

Usando la información disponible en la literatura y sus propias observaciones, concluyó que el defecto, además de comprometer el metabolismo de la cistina, involucra los aminoácidos lisina y ornitina y se debe a “un proceso de desaminación realizado en varios tejidos por la acción de enzimas que parecen diferir en su modo de acción, lo que puede ser la clave de las diferencias observadas en casos individuales de cistinuria” ( 11).

Agregó además lo siguiente: “Pareciera que cuando, por cualquier razón, los aminoácidos escapan a este cambio inicial (desaminación), no hay un mecanismo alternativo disponible para manejarlos y entonces son excretados sin modificación” ( 25, 26).

Hoy se conocen dos genes: el SLC3A1 y el SLC7A9, que codifican por las dos subunidades del transportador epitelial de esos aminoácidos, por lo que un defecto en esos genes origina problemas en la reabsorción renal de la cisteína y de los aminoácidos dibásicos lisina y ornitina. Dado que la cistina es el aminoácido más insoluble, se forman en el riñón cálculos de cistina que son muy difíciles de disolver. La cistinuria no se debe a un defecto en la desaminación de los aminoácidos como lo predijo Garrod, sino a un defecto en los receptores que permiten su reabsorción en el riñón. El descubrimiento de los receptores se hizo años más tarde. Los defectos en el gen SLC3A1 se asocian con un modelo de herencia autosómica recesiva, en tanto que los defectos en el gen SLC7A9 se asocian con modos de herencia más complejos.

En resumen, a la luz de lo que se conoce actualmente, la cistinuria puede ser trasmitida en forma autosómica recesiva o dominante de penetrancia incompleta ( 27, 28). Tal vez en la cistinuria fue donde menos acertó Garrod, pero como dice Scriver en una de sus reseñas: “Garrod no pudo descubrir el error de la función en la cistinuria, pero investigaciones posteriores han mostrado que el tráfico entre y a través de las células es una parte vital del denominado metabolismo dinámico, en cuyo caso Garrod estaba en el sendero correcto” ( 26).

La importancia de la medicina para la ciencia, y viceversa, fue claramente expuesta por Garrod en varios de sus escritos ( 29- 34), en donde señala cómo las fronteras entre las ciencias naturales tienden a desaparecer. Señala que la fisiología está hecha de química y de física, y que la física va absorbiendo a la química y a la vez se constituye en un tronco del cual derivan otras ramas ( 35- 37). Menciona, además, que la ciencia básica antecede a la ciencia aplicada.

Esto que Garrod dijo en 1924 se refleja en los capítulos 6y 7de este libro. En ellos se puede apreciar el desarrollo en los caminos metabólicos de los desórdenes de la urea, la glicólisis, ciclo de Krebs y respiración durante la década de 1930 a 1940, y como esos descubrimientos básicos de la bioquímica antecedieron varios años a la comprobación de los errores innatos en esas vías metabólicas que se llevó a cabo después de 1950, cuando se encontraron enfermedades por bloqueos en esos caminos metabólicos.

En varios de sus escritos ( 33, 38, 39) Garrod se refiere a que los errores innatos del metabolismo son tan raros como las malformaciones, son menos evidentes, pero su valor científico excede su importancia clínica, porque son “experimentos de la naturaleza”. También defiende la importancia de las ciencias para la medicina y afirma que la visión completa de la medicina solo puede lograrse juntando las miradas del médico, el físico, el fisiólogo, el patólogo, el biólogo, el bacteriólogo y el químico.

Con razón, Garrod ha sido catalogado el padre de la medicina de precisión, padre de la bioquímica, padre de la bioquímica genética, padre de la genética molecular, y, seguramente, a medida que se avance en el cocimiento, se hará más evidente su influencia en nuevas disciplinas que se han nutrido de sus enseñanzas.

En fin, Garrod se adelantó a su tiempo gracias a unas afortunadas circunstancias de familia, de amistades, a una gran capacidad para unir los conocimientos de sus contemporáneos, pero ante todo a su vocación de observador, lector e investigador, fruto quizá de las enseñanzas de su padre, de una sólida preparación en ciencias obtenida antes de su carrera en la medicina y de la ventaja de vivir rodeado y poder interactuar con maestros de la genética como Bateson, Hopkins y Punnett.

Sir Alfred Garrod creció, se formó y trabajó en un ambiente propicio para la ciencia, que le permitió estar al día con lo que sucedía tanto en la medicina como en la química, la biología y la genética. Se puede afirmar que tenía el rigor y la curiosidad del científico que cuestiona, experimenta, trata de extrapolar a enfermedades similares y saca conclusiones que somete en sus escritos al escrutinio de los demás. Fue un científico riguroso, metódico y dedicado a la investigación, a tal punto que en una de sus reseñas biográficas se menciona que se le veía diariamente examinando orinas junto a una ventana, dejando para otros la revisión de los pacientes ( 5).

Sir Archibald Garrod llevó la bioquímica y la genética a la cama del paciente. Su legado, más de cien años después, sigue propiciando investigaciones que confirman las teorías de este médico visionario que abrió un campo de la medicina: los errores innatos del metabolismo, cuya lista comprende hoy cerca de mil quinientos desórdenes.

Todo lo que en teoría hace falta por descubrir hace prever que Garrod cobrará más relevancia en la medida en que avancen la medicina, la bioquímica, la genética, la biología molecular, la inmunología, la biotecnología, la endocrinología, entre otros campos que se nutren de sus enseñanzas. En materia de errores innatos, todos los que en una u otra forma enfrentamos la enfermedad genética tenemos mucho por descubrir y aprender ( 40- 42).

Garrod hizo cerca de 152 publicaciones, de las cuales 59 fueron antes de 1900. En la lista de referencias anexa se muestran algunas de las más sobresalientes para el tema de los errores innatos del metabolismo. Las primeras conferencias y publicaciones de Garrod sobre alcaptonuria fueron entre 1899 y 1902 ( 15, 43). En 1908 presentó la Croonian Lecture en el Royal College of Physicians, en la que acuñó el término errores innatos del metabolismo ( 44, 45). En 1909 publicó la primera edición del libro Inborn Errors of Metabolism, y en 1923 la segunda edición ( 12). En 1931 se publicó el ensayo “The inborn factors in disease” ( 46). Estas publicaciones resumen su pensamiento sobre los errores innatos del metabolismo.

Sir Archibald Garrod recibió en vida varias distinciones:

• Vicepresidente de la Royal Society de Londres de 1926 a 1928.

• Miembro Honorario del Royal College of Physicians.

• Miembro Honorario de la American Association of Physicians.

• La Medalla de Oro de la Royal Society of Medicine.

• Grados honoríficos de las universidades de Padua, Malta, Dublin Aberdeen y Glasgow.

• Título honorífico de Sir.

La vida de Garrod se vio ensombrecida por la pérdida de dos de sus hijos en la Primera Guerra Mundial y de otro durante la pandemia de gripe española que sobrevino después de la guerra. Garrod murió después de una corta enfermedad en 1936.

A comienzos del siglo pasado, Archibald Garrod postuló que los errores innatos del metabolismo (EIM) eran causados por defectos en las enzimas, lo cual se comprobó solo hasta mediados del siglo XX. Afirmó que la mayoría de los errores innatos deberían ser de herencia autosómica recesiva. En efecto, de los cerca de mil EIM que hoy se conocen, más del 95 % de ellos siguen este patrón de herencia. También expresó que escudriñar el daño en el gen era como buscar una aguja en un pajar. Actualmente, sabemos que la mayoría de los EIM son producidos por una mutación en uno de los 300 000 millones de pares de bases, que constituyen el genoma humano y que se pueden identificar con técnicas que se han popularizado y se están usando para el diagnóstico en la mayor parte del mundo aun cuando en la mayoría de los países del así llamado tercer mundo hasta ahora se comienza a popularizar su uso.