Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

El defecto enzimático en el caso de la alcaptonuria propuesto por Garrod solo pudo ser verificado hasta en el año 1958 por La Du y colaboradores, quienes publicaron ese año su artículo “La naturaleza del defecto en el metabolismo de la tirosina en alcaptonuria” ( 19). Entre el postulado de Garrod sobre el defecto en la enzima y la confirmación de La Du, pasaron 56 años.

En el año de 1993, Pollak y colaboradores descubrieron el gen de la enzima homogentísico oxidasa, lo que permitió —91 años después— la confirmación total de la predicción de Garrod: que la acumulación del ácido homogentísico es producida por una alteración en una proteína producto de un daño en el gen HGD situado en el cromosoma 3 ( 20).

Algunos individuos alcaptonúricos presentan solo síntomas muy atenuados de la enfermedad y la única manifestación reconocible puede ser el ennegrecimiento de la orina. Otros casos pueden presentar también problemas articulares, lo que muestra la heterogeneidad en la presentación genética, que ya había anticipado Garrod cuando propuso en su tratado de 1909 la individualidad química y afirmaba que no hay enfermedades sino enfermos, enfatizando que cada paciente afectado por un EIM es y se debe tratar como un caso independiente y diferente.

Son errores innatos del metabolismo de los carbohidratos, derivados de un defecto en el metabolismo de las pentosas. VIIEs un desorden asintomático que ordinariamente se diagnostica en el laboratorio cuando se encuentra en la orina acumulación anormal de otros carbohidratos como la glucosa en personas con sospecha de diabetes mellitus.

Garrod, en su libro Inborn Errors of Metabolism, dentro del capítulo que le dedica a este desorden, anotó: “A pesar de que se sabe que la Pentosuria persiste por muchos años sin causar problemas de salud, la evidencia de seguimiento desde el nacimiento es muy incompleta. Es sorprendente que solo se detecta por el poder reductor de la orina de niños que de vez en cuando se examinan buscando la presencia de azúcares”. “Algunos pacientes se han seguido durante al menos 10 años hasta la edad de 60 y después, periodo durante el cual no se agravó su condición”. “En cuanto a la prognosis de la pentosuria, es muy temprano para hablar de ello, pero la impresión [que] prevalece entre los estudiosos del tema [es] que no es muy perjudicial. Sin embargo, la historia de la alcaptonuria nos debe llevar a ser cuidadosos al adoptar ese punto de vista” ( 13).

En otro aparte afirma: “Es claro que el diagnóstico correcto en los casos de pentosuria tiene una importancia práctica real. Si no se hace el diagnóstico, el paciente será sometido a los inconvenientes de restricción dietaria que se prescribe en la diabetes y que cuando no es necesaria es francamente indeseable”.

De los errores innatos descritos por Garrod, la pentosuria es, quizá, el menos estudiado. Su prevalencia es más común en los judíos askenazis. Se ha confirmado que es autosómico recesivo y se caracteriza por la excreción elevada del azúcar de cinco átomos de carbono L-xilulosa. En 1970 se descubrió que era producida por un defecto en la enzima L-xilulosa reductasa. La pentosuria es completamente asintomática. Antes de que se inventara un método específico para medir los niveles de xilulosa, la prueba que se usaba para medir azúcares en orina no discriminaba entre glucosa y xilulosa, y muchos pacientes pentosúricos fueron tratados como diabéticos, lo cual se solucionó con una prueba que desarrolló Margaret Lasker en 1933 para determinar xilulosa. Estudios recientes muestran que la enzima L-xilulosa reductasa es codificada en el gen DCXR, localizado en el brazo largo del cromosoma 17. En un estudio que hizo sobre la prevalencia de la pentosuria en judíos askenazis en Nueva York, Lasker encontró que la frecuencia de pentosuria en la población judía, en la cual es más prevalente, era de 1:3 300 individuos ( 21- 23). Todos estos estudios confirman, en cierta medida, las predicciones de Garrod.

El albinismo es una condición en que la persona afectada tiene hipopigmentación de la piel, los cabellos y los ojos. La mayoría de las personas afectadas llevan una vida normal, era conocido por los griegos y los romanos. Se sabe que la melanina, pigmento negro que da coloración a la piel, protege contra los efectos nocivos de la radiación. Garrod reseñó los experimentos hechos por Beckel y Tasawa sobre el efecto de la luz en la piel de animales albinos y las consecuencias de la exposición a la luz de lámparas de mercurio durante dos horas diarias en conejos normales, que mostraron un aumento en glóbulos rojos y en la hemoglobina de su sangre, mientras que los conejos albinos tratados en forma similar solo mostraban un ligero aumento en esos parámetros sanguíneos ( 12). Garrod describió el bloqueo en la síntesis de la melanina y la ausencia de este pigmento en la piel y cabellos de los albinos; atribuyó el defecto a la carencia de una enzima específica en las células de estas personas y sugirió que esta era responsable del defecto en los animales albinos y quizá también en el vitiligo. Garrod afirmó que, a diferencia de los otros errores innatos que se manifiestan por problemas en la excreción, el albinismo es diferente, pues se debe a la falta de sustancias que son constituyentes normales de ciertos tejidos.

El albinismo ha probado ser mucho más complejo de lo que se consideraba inicialmente. En 2013 fueron clasificados siete tipos distintos: albinismo oculocutáneo (OCA), que afecta la piel, los ojos y el cabello, y albinismo ocular, fundamentalmente (OA). Algunos tipos de OCA y OA se heredan en forma autosómica recesiva. Algunos tipos de OA se heredan ligados al cromosoma X; otras formas de albinismo, con fenotipos más severos que comprometen otros caminos metabólicos como en el síndrome de Hermansky–Pudlak (HPS) y síndrome de Chediak–Higashi (CHS), que son menos comunes que los OCA y OA. Actualmente, se ofrecen paneles moleculares de más de 55 genes para el diagnóstico diferencial del albinismo y que incluyen otros defectos genéticos asociados con la hipopigmentación de herencia autosómica dominante.

Entre estos genes hay algunos que codifican por las enzimas melanogénicas, por receptores específicos, por transportadores al sitio donde se sintetiza la melanina (el melanosoma) y un número grande de genes asociados con proteínas comprometidas en la síntesis de lisosomas, etc. ( 24).

A pesar de los avances en el conocimiento de la enfermedad, aproximadamente el 20 % de los individuos con albinismo no han podido ser clasificados molecularmente. Se conocen cerca de 400 genes asociados con la pigmentación, de los cuales solo el 4 % se ha vinculado al albinismo, poniendo de manifiesto la complejidad de esa entidad que antes se creía muy simple y sobre la cual hay mucho por descubrir y aprender. El albinismo se ha encontrado en varios animales: elefantes, primates, cebras, ardillas, etc. El ratón albino ha sido especialmente valioso para el estudio de la enfermedad.

Enfermedad caracterizada por la producción de cálculos renales que se manifiesta por cólicos o infecciones, excreción urinaria con cantidades anormales de cistina, lisina, ornitina y arginina, y mala absorción intestinal de esos aminoácidos.

Algunos de los pacientes no desarrollan síntomas, otros en cambio presentan cálculos renales desde temprana edad. Los episodios agudos se presentan con dolor abdominal o en la parte baja de la espalda, hematuria, piuria VIIIy evacuación espontánea de cálculos.

En las dos ediciones del libro Inborn Errors of Metabolism, Garrod hizo una minuciosa descripción de lo que se conocía hasta entonces sobre la cistinuria, anotando lo observado por otros autores y los frutos de su propia experiencia. Detalla lo que otros habían visto en cuanto al color y olor de la orina de esos pacientes y concluye que para él lo que ha sido obvio es el olor particular azufrado de la orina ( 11, 12).