Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

Uno de los mentores y amigo personal de Archibald Garrod fue Sir Frederick Gowland Hopkins, experto en pigmentos y considerado uno de los grandes pioneros de la bioquímica ( 6). Dentro de su trabajo experimental, Hopkins alimentó animales con dietas que contenían sacarosa, caseína, manteca de cerdo, minerales y agua, y que, según las teorías prevalentes, eran suficientes para el crecimiento animal. Adicionalmente, a la mitad de esos animales les suministró leche. Basado en esos experimentos, en el año de 1912 propuso que para el crecimiento de los animales se necesitaban pequeñas cantidades de otros “factores alimenticios accesorios”. VI

William Bateson (1861-1926). En su libro Mendel's Principles of Heredity (1902) rescató las ideas de Mendel que habían sido ignoradas por más de treinta años.

Su colaboración con Garrod fue muy importante para mostrar que las Leyes de Mendel se cumplen en humanos. Sugirió a Garrod que el tipo de herencia en la alcaptonuria se ajustaba bastante a los principios de la herencia auto-sómica recesiva que Mendel había descubierto en sus experimentos con plantas ( 8).

Hopkins descubrió el triptófano y el glutatión. Demostró el papel del ácido láctico en la contracción muscular, una de sus contribuciones más importantes a la ciencia y la medicina. Desarrolló un método para la determinación del ácido úrico, que se usó por muchos años. En 1929 recibió el Premio Nobel de Medicina por su trabajo sobre las vitaminas ( 7).

Garrod también fue amigo y colega de William Bateson, botánico reconocido, director del Jardín Botánico de Londres y fundador de la genética moderna.

En la publicación de Garrod sobre alcaptonuria (1902), hecha en The Lancet, se lee: “Recientemente ha sido señalado por Bateson que las leyes de la herencia descubiertas por Mendel dan cuenta de dicho fenómeno [la herencia recesiva en la alcaptonuria] ( 9). Cuando un carácter recesivo se encuentra con uno de tipo dominante el organismo resultante exhibirá el carácter dominante mientras que si dos caracteres recesivos se encuentran el carácter recesivo se manifestará necesariamente en el cigoto” ( 10). En una cita que hizo Garrod en 1909, tomada de una conferencia de Bateson del mismo año en la Royal Society, se lee: “Dos primos usualmente portan los mismos gametos que al aparearse se encuentran y llevan a que se manifieste en el cigoto el carácter recesivo peculiar, esto hace que el apareamiento de primos sea una condición favorable para que un carácter recesivo se manifieste”.

En el Museo Bateson, en Londres, se guarda una carta que Garrod le envió sobre las familias alcaptonúricas. Bateson, a pesar de que su formación de base era la botánica, se interesó en el estudio de varias enfermedades y colaboró estrechamente, no solo con Garrod, sino con otros médicos, especialmente oftalmólogos y dermatólogos, y en su libro Mendel's Principles of Heredity (2nd edition, 1909) cita como enfermedades probablemente mendelianas dominantes a la epidermólisis bullosa, la aniridia, xantomas, las cataratas congénitas, braquidactilia, corea de Huntington; entre la recesivas están el albinismo y la alcaptonuria, y como ligadas al sexo, la ceguera al color (daltonismo) y la distrofia muscular pseudohipertrófica (distrofia muscular de Duchenne).

Garrod extendió el concepto de recesividad a las seis enfermedades que publicó en la segunda edición de su libro Inborn Errors of Metabolism de 1923: alcaptonuria, pentosuria, cistinuria, albinismo, hematoporfiria y esteatorrea congénita.

La sinergia entre Garrod y Bateson destaca la importancia del trabajo interdisciplinario, hoy fundamental para la resolución de problemas complejos.

En su libro Inborn Errors of Metabolism ( figura 2-1), publicado en 1909, presentó sus teorías sobre los errores innatos del metabolismo (EIM) alrededor de cuatro enfermedades: alcaptonuria, pentosuria, cistinuria y albinismo ( 11). En la segunda edición (1923) ( 12) incluyó también a la hematoporfiria congénita y la esteatorrea congénita.

Con base en la segunda edición de su libro, en la cual hizo muchas afirmaciones valederas y audaces que aún se mantienen vigentes, presentamos algunos comentarios sobre las primeras cuatro enfermedades que le sirvieron de fundamento para elaborar sus teorías de los errores innatos del metabolismo.

Figura 2-1. Facsímil de la primera edición del libro Inborn Errors of Metabolism.

Como referíamos a comienzos del capítulo, a finales del siglo XIX le fue remitido a Garrod un paciente recién nacido. A las 52 horas de su nacimiento, detectaron que su orina se ennegrecía al exponerla a la luz solar debido a la exagerada excreción de ácido homogentísico, compuesto cuyo metabolismo está alterado en la alcaptonuria.

La alcaptonuria se debe a la acumulación de ácido homogentísico en los fluidos biológicos, produciendo orina, lágrimas y otras secreciones de color negro; su acumulación en las articulaciones se llama ocronosis. Además de esa incómoda situación con la orina y de la presencia del pigmento oscuro en el cerumen y en el ojo, algunos pacientes no presentan más síntomas durante la infancia, pero a medida que pasa el tiempo, el ácido alcaptonúrico se va acumulando en las articulaciones produciendo artritis, problemas cardiovasculares tales como valvulitis, fibrosis, calcificación, pérdida de la audición y desórdenes genitourinarios como cálculos renales y falla renal. El fenómeno del ennegrecimiento de la orina y algunas de las propiedades químicas del compuesto que origina esa coloración habían sido descritos anteriormente. En efecto, Garrod, en su tratado de 1923, refiere que en el año 1609 un médico de apellido Schenck describió a un monje que presentaba color negro peculiar en su orina. Narra también que Alexander Marcel, en una publicación de 1823, retrató cuidadosamente este fenómeno en un niño que desde el nacimiento excretaba orina que se ennegrecía al dejarla un tiempo a la luz, y en 1854 Scribonius había reportado un escolar sano que excretaba orina de coloración negra ( 13).

Aprovechando su formación como científico, Garrod desarrolló un método para determinar la cantidad de ácido homogentísico e hizo un detallado estudio químico de lo que sucedía en estos pacientes. Confirmó que las personas que no padecían esta patología y a quienes se les administraba exógenamente ácido homogentísico no lo excretaban en la orina, mientras que los alcaptonúricos lo excretaban sin metabolizarlo. Concluyó que en el metabolismo normal de la fenilalanina y la tirosina se forma el ácido homogentísico, que es destruido por una enzima deficiente en estos pacientes. La naturaleza de las enzimas no se conocía y para entonces se les llamaba fermentos, pues fueron descubiertos en levaduras. Estudió minuciosamente no solo a sus pacientes, recopiló todo lo que había en la literatura científica al respecto, juntó sus observaciones y las de sus contemporáneos y predecesores, y en 1902 publicó en The Lancet un artículo en el que describía la enfermedad. Posteriormente amplió sus hallazgos en sus publicaciones de 1908 y 1923, en las que sostiene que la alcaptonuria se debe a un defecto en la enzima que rompe el anillo de la tirosina y la fenilalanina, haciendo énfasis en que esta es más frecuente en hijos de padres consanguíneos, y en que el ácido homogentísico no era producido por la acción de las bacterias sobre la orina, como se creía por entonces ( 15- 19).