Jorge Mendez - Ciencia regulatoria - Medicamentos bio y su relevancia para la salud

“Revision of the proposed active substance specifications for glycosylation was made following a request from CHMP, with inclusion of Man5 in the afucosylated glycan specification of CT-P13 active substance (G0+Man5). Proposed acceptance criteria were tightened for fucosylated glycans G0F+G1F+G2F (and specifications were included for charged glycans SA1+SA2 in line with batch data)”.

Asimismo, se explican cuáles son las diferencias encontradas entre el biosimilar y el innovador y las consecuencias de las mismas:

“Some differences in the levels of G0, G0F, G2F and the sialic acid containing glycans (higher levels of G1FNeuGc and G2F1NeuGc for CT-P13 finished product compared with RMP) were observed, but in general the glycans were similar in both CT-P13 finished product and the RMP, with no newglycans detected. The main glycans detected in both products are G0F and G1F, typical for IgG”.

En la Argentina esta información no es pública (si es que existe) para los productos desarrollados localmente, lo que implica una diferencia conceptual y sustancial con el sistema europeo.

El marco legal que obliga a la presentación del EPAR conjuntamente con la transparencia con que sus miembros o asesores científicos son seleccionados y la claridad conceptual con que se confecciona el informe son parte fundamental para asegurar la calidad del producto.

2. Desarrollo de capacidad analítica a la altura de las exigencias de medicamentos complejos

Las autoridades de las agencias regulatorias de muchos países latinoamericanos poseen una capacidad limitada, en cuanto a la capacidad analítica, de evaluar experimentalmente los atributos de calidad de moléculas biológicas complejas. Su función se limita, en la práctica, a evaluar la documentación de los métodos analíticos generada por las empresas productoras de biológicos innovadores o biosimilares. Esto es así por la ausencia del instrumental de alta complejidad (costo) y por la falta de experiencia práctica en el desarrollo de técnicas complejas en macromoléculas.

Asegurar la calidad de un biosimilar requiere no sólo de evaluar los atributos críticos contenidos en los certificados de análisis de liberación de lote sino también de comprender aquellas técnicas utilizadas en el ejercicio de comparabilidad como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa de alta resolución, electroforesis capilar, etc. Como se muestra en el EPAR de Infliximab, la EMA discute con la empresa qué atributos extras requiere determinar y cuando acepta que no se determinen otros. Solo es posible esta dinámica virtuosa entre la autoridad regulatoria y la empresa cuando existe un conocimiento profundo de la naturaleza química del atributo y del estado del arte de las técnicas analíticas adecuadas.

La ANMAT va a pedir ensayos clínicos a todos los monoclonales que tengan intención de registrarse en el país. El problema es que NO se conoce el alcance de dichos ensayos clínicos. Existe la preocupación de si los ensayos presentados realmente tienen la potencia estadística para identificar efectos adversos de baja frecuencia. Tampoco se conocen cuáles son las diferencias resultantes del ejercicio de comparabilidad y si esas diferencias meritan algún ensayo clínico especial. Todo lo que sabemos es por comentarios de los médicos o contactos propios. Insisto: Falta el EPAR (el informe público), sin esto todo es adivinanza.

Brasil

Rodrigo Augusto Oliveira Rocci[6]

Consideraciones generales

En Brasil, los productos farmacéuticos se rigen por un amplio y complejo régimen de legislación y regulaciones que abarca muchas áreas diferentes de la ley. Los panoramas legislativos y regulatorios también son muy dinámicos, ya que las leyes de patentes se revisan constantemente y las autoridades gubernamentales actualizan constantemente los procesos y las políticas regulatorias.

En el sistema regulador de la salud brasileño, introducido por la Ley Nº 6.360 / 76, cualquier medicamento puede comercializarse solo si ha sido previamente registrado con la autoridad pertinente del Ministerio de Salud; dicha competencia fue atribuida a la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) por la Ley No. 9.782 / 99.

Aprobación de comercialización de productos biológicos: Resolución RDC 55/2010 de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria - ANVISA

La aprobación de comercialización de productos biológicos en Brasil está regulada por ANVISA Resolución RDC 55/2010.

Los productos biológicos se definen como medicamentos que tienen como ingrediente activo: (1) moléculas extraídas directamente de microorganismos, órganos, tejidos de origen animal o células o fluidos de origen humano o animal (“origen biológico”); o (2) moléculas producidas por el proceso de modificación genética (“origen biotecnológico”).

Las drogas consideradas como productos biológicos son (1) vacunas; (2) suero hiperinmune; (3) derivados de sangre; (4) biofármacos, que incluyen (a) medicamentos obtenidos a partir de fluidos biológicos o tejidos animales, y (b) fármacos obtenidos a partir de procedimientos biotecnológicos; (5) anticuerpos monoclonales; y (6) medicamentos que contienen microorganismos vivos, atenuados o muertos.

RDC 55/2010 hace una distinción entre “nuevos productos biológicos”, que son productos biológicos que no se han registrado previamente en Brasil, y “productos biológicos”, que contienen una molécula con actividad biológica conocida que se ha registrado previamente en Brasil.

Para solicitar la aprobación de comercialización en Brasil de medicamentos biológicos (ya sean nuevos o no), es necesario presentar un dossier a ANVISA que demuestre que el producto cumple con los estándares de calidad, seguridad y eficacia definidos por las leyes sanitarias. El expediente debe contener (1) el nombre del fabricante; (2) el país de fabricación del ingrediente o ingredientes activos, el producto biológico a granel, el producto biológico en su envase primario y el producto biológico terminado; (3) las pruebas de control de calidad realizadas sobre el ingrediente activo, el producto biológico a granel y los lotes de productos biológicos terminados; (4) el sitio donde se realizarán las pruebas de control de calidad respectivas; y (5) las especificaciones del producto. El solicitante también debe indicar el nombre del fabricante del ingrediente activo y del producto biológico en su paquete primario, si el solicitante no es el fabricante.

En cuanto a las evidencias de seguridad y eficacia, para los nuevos medicamentos biológicos, el solicitante debe presentar a ANVISA un dossier que contenga informes de ensayos preclínicos y clínicos Fases I, II y III. Excepcionalmente, la solicitud puede enviarse con ensayos clínicos de Fase III que aún estén en progresión, cuando se demuestre que el producto tiene una alta eficacia terapéutica o preventiva o que no existe un tratamiento aprobado para la enfermedad que se pretende tratar con el nuevo fármaco biológico.

La aprobación de comercialización para los productos biológicos de continuación (“follow on”), por otro lado, puede obtenerse ya sea por la ruta de desarrollo individual o por la ruta de comparabilidad. Por la ruta de desarrollo individual, el solicitante debe presentar informes de ensayos preclínicos y clínicos. Los resultados del ensayo clínico de Fase III deben ser comparativos (es decir, demostrar no inferioridad, equivalencia clínica o superioridad), mientras que los ensayos clínicos Fases I y II no necesitan ser comparativos.

Por la ruta de comparabilidad, el solicitante debe proporcionar un informe que demuestre que su producto es comparable al producto del comparador. Este informe debe proporcionar un análisis comparativo entre los dos productos en todas las etapas de desarrollo, incluida la fabricación de la molécula, así como una comparación de la estabilidad de los productos, la pureza, el perfil de impurezas, etc. El solicitante también debe proporcionar informes de ensayos no clínicos diseñados para detectar diferencias significativas entre el producto biológico y el producto del comparador. El solicitante debe presentar informes de (1) estudios de farmacocinética; (2) estudios farmacodinámicos; y (3) estudios fundamentales sobre seguridad y eficacia. Tales estudios también se deben comparar con el producto de comparación.