Jorge Mendez - Ciencia regulatoria - Medicamentos bio y su relevancia para la salud

Cuando existan glicanos, por ejemplo, para los anticuerpos monoclonales, es requerido la composición cuali-cuantitativa de los mismos ya que afectan la función (MOA) y/o la farmacocinética del mismo.

En general el ejercicio de comparabilidad incluye decenas de determinaciones que incluyen técnicas ortólogas para la determinación de los CQA de un biológico. Estas técnicas son ampliamente conocidas por aquellos especialistas en análisis comparativo de biomoléculas.

Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.

El artículo 6 de la disposición 7729 dice:

ARTICULO 6°. El ejercicio de comparabilidad será acompañado de estudios pre-clínicos y clínicos cuya extensión dependerá de los resultados obtenidos durante dicho ejercicio. Los requerimientos para la realización de estudios pre-clínicos y clínicos, su profundidad y amplitud estarán determinados por:

La naturaleza de la sustancia activa y su complejidad estructural (relación estructura función).

Información sobre el comportamiento “in vivo” del ingrediente farmacéutico activo y/o producto.

Las impurezas (perfiles de impurezas comparados).

Información sobre el comportamiento post-comercialización de productos similares, entendiendo que la experiencia clínica acumulada con IFAs y/o productos similares resulta importante.

La relación entre efectos adversos conocidos y las características moleculares.

Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Si no se publican tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos propuestos son adecuados.

La disposición argentina no se expide en cuanto a intercambiabilidad y se acepta que, de mediar el mismo MOA se puede aplicar el biosimilar a todas las indicaciones del innovador.

La ANMAT requiere:

Caracterización físico-química (identificar algún estudio específico mapeo de péptidos, cristalografía de rayos X, espectrofotometría de masas, etc.)

Estudios de biocomparabilidad

Inmunogenicidad

Estudios clínicos para indicaciones terapéuticas

Plan de manejo de riesgos

8. INDICAR si se da cumplimiento a la recomendación de OMS de identificación específica como esquema: BIOLOGICAL QUALIFIER (BQ) (Código específico consiste en un sufijo de cuatro consonantes aleatorias desprovistas de significado o relación marcaria para facilitar la prescripción y la farmacovigilancia. Ya fue adoptado por FDA)

No, en la Argentina no se utiliza en BQ.

9. En caso de ser afirmativa la pregunta anterior, ¿en la práctica se ha dado cumplimiento a tales requisitos a la hora de conceder el registro para productos biosimilares / biocomparables o no?

Una consideración importante, al analizar la situación en la Argentina es que, dado la ausencia de reporte público –tal como existe en la EMA el EPAR y en la FDA donde se exponen claramente las similitudes y diferencias encontradas entre el innovador y el biosimilar– es imposible determinar cuál es el grado de biosimilaridad y cómo fue demostrado, lo que incluye el alcance de la comparabilidad y de los estudios pre clínicos y clínicos.

Existe una relación proporcional entre las diferencias encontradas a nivel fisicoquímico entre la referencia y el biosimilar y la extensión del ensayo clínico. Al no publicarse tales diferencias es imposible determinar si el o los ensayos clínicos realizados son adecuados.

10. ¿El procedimiento de registro de un biosimilar permite la intervención de terceros interesados para cuestionar la legalidad del procedimiento o suficiencia de los antecedentes acompañados?

No, no se permite la intervención de terceros.

11. Indicar todos los productos que se han registrado como productos biosimilares/biocomparables (nombre de fantasía / INN / laboratorio)

Hasta el 6 de marzo de 2018, la ANMAT aprobó los siguientes:

Interferon β1a [7729]

Somatotropina [7729]

Los siguientes son los más importantes por tratarse de anticuerpos monoclonales:

Rituximab [7729] NOVEX (ELEA)

Bevacizumab [7729] BEVAX (ELEA)

Infliximab [7729] REMSIMA (GOBBI NOVAG), producido por Celltrion y aprobado por EMA

Sobre los monoclonales biosimilares del grupo ELEA, NOVEX y BEVAX existen ensayos clínicos, aunque no son públicos los resultados por lo que no se pueden evaluar por terceros independientes.

BEVAX: Bioequivalence Study Bevacizumab Biosimilar (BEVZ92) Versus Bevacizumab (AVASTIN®) in First-line Treatment mCRC Patients. NCT02069704

NOVEX: disp ANMAT 0778-2013

El producto REMSIMA es de Celltrion y vienen con ensayos clínicos aprobados en EMA.

12. ¿La regulación vigente reconoce algún tipo de exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) especial para productos biológicos?

No se otorga protección (exclusividad) de datos.

13. Ante una violación de la exclusividad de datos / protección de datos regulatorio (RDP) ¿qué mecanismos cautelares existen para hacer valer que se respeten los derechos?

Ninguno.

14. Intercambiabilidad de bio original con biosimilares.

No está normada la intercambiabilidad sin prescripción médica.

Comentarios adicionales y sugerencias

Muchos países latinoamericanos han adoptado en los últimos años vías de registro por biosimilaridad cuyos lineamientos derivan de las guías de EMA. Este contexto determina, al menos en lo formal, un marco regulatorio adecuado para asegurar la calidad de los biológicos biosimilares. Sin embargo, existen todavía muchas diferencias que atentan contra la calidad del sistema de registro en Latinoamérica cuando se lo compara con Europa, Japón, USA o Australia. Para mejorar el sistema regulatorio Latinoamericano debería considerarse el fortalecimiento de dos aspectos:

1. Discusión pública y transparente de los fundamentos técnicos del registro

La EMEA ha diseñado un formato específico para comunicar (discutir) las razones científicas que sustentan la aprobación (centralizada) de un medicamento en la comunidad económica europea denominado EPAR o European Public Assessment Reports.

El comité de productos medicinales para uso humano (CHMP, Committeefor Medicinal Products for Human Use) está encargado de confeccionar una serie de documentos que explican las razones científicas de la aprobación y que se publican en un formato de fácil lectura para el público. Si bien el EPAR no contiene información científica considerada confidencial sobre el desarrollo del producto, el informe refleja los aspectos científicos más importantes. El EPAR no solo se publica para productos aprobados por la EMEA sino también para aquellas solicitudes denegadas o aquellos productos retirados del mercado.

Cuando el EPAR se refiere a un producto biosimilar, se discute el resultado del ejercicio de comparabilidad, en qué difiere el biosimilar del original y la justificación de la inocuidad clínica de esas diferencias.

Por ejemplo, el EPAR sobre el biosimilar de Infliximab (Procedure No. EMEA/H/C/002778/0000), INFLECTRA© desarrollado por la empresa coreana Celltrion, sirve para ejemplificar la transparencia y alcance del estudio de biosimilaridad.

En el reporte se explica cuáles son los requerimientos que el CHMP hizo a la empresa con respecto a un atributo de calidad en particular: