Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

El tratamiento con proteínas exógenas tiene además el inconveniente de no ser permanente, ya que se tratan los síntomas, pero no se cura la enfermedad. Lo ideal es el tratamiento mediante terapia génica (TG), que consiste en remplazar el gen, o repararlo, para que ese gen dirija la producción de la proteína con la estructura apropiada y en la cantidad requerida. Esto ha sido un desafío teórico por superar desde finales de la década de los setenta. En un principio parecía muy sencillo, pues se pensaba que una vez se pudiera aislar o sintetizar el gen e introducirlo en las células que lo necesitan, estos se encargarían de la síntesis de la proteína “normal” reparando permanentemente el defecto. A pesar de muchos esfuerzos de investigación, todavía no se han podido solucionar los problemas para que esta terapia sea completamente segura y efectiva.

Para realizar la terapia génica se requiere aislar los genes, multiplicarlos e introducirlos en un vector capaz de transportarlos al interior de las células a reparar. El aislamiento de los genes se logró entre 1974 y 1980. Para transportar el material genético e introducir el gen de interés dentro de las células, se intentaron métodos físicos y químicos que aumentaban la permeabilidad de la membrana celular, pero no han sido eficientes.

Los virus son microorganismos que parasitan la célula y que invaden y usan su maquinaria para producir los ácidos nucleicos y proteínas que necesitan para su reproducción, por lo que se pensó que introduciendo un gen en los virus sería posible usarlos como vectores o vehículos para transportar los genes al interior de las células. Su uso para estos propósitos se propuso teóricamente desde la década de los años sesenta.

Esta forma simplista de concebir la terapia génica (TG) bien pronto tropezó con el inconveniente de que las células y los organismos a través de la evolución han desarrollado mecanismos muy sofisticados de defensa, lo que impide que moléculas no propias —como los virus— nos invadan. Aunque esto ha demorado el desarrollo de la TG, ha permitido avanzar en el conocimiento de los mecanismos de defensa del organismo y la forma de eludirlos cuando se usan con fines terapéuticos.

Dejando de lado los aspectos de rechazo de la terapia, supongamos que queremos tratar un defecto por deficiencia de la hormona de crecimiento que resulta en enanismo. Si el gen no está apropiadamente regulado, se podría producir acromegalia, una forma de gigantismo que puede tener consecuencias clínicas más graves que el enanismo.

La terapia génica entraña muchos riesgos y desafíos desde el punto de vista de los individuos y la sociedad. El insertar genes permite también utilizar la tecnología que se desarrolló con fines terapéuticos para mejorar las características de los individuos con fines cosméticos. Por ejemplo, para aumentar la estatura, mejorar el rendimiento en el deporte o diseñar los bebés al antojo de los padres. Estas nuevas tecnologías no están exentas de riesgos, y la inserción errónea de un gen en el genoma causa problemas graves como la leucemia o puede producir daños en otros genes y la desregularización de otros caminos metabólicos importantes para la célula ( 44). Stephen Hawking en 1996 afirmó que no ha habido cambios sustanciales en el ADN en los últimos 10 000 años, pero que pronto estaríamos en capacidad de incrementar la complejidad de nuestro récord interno, sin tener que esperar por el lento proceso de la evolución. Agregaba que es legítimo tener una visión más amplia e incluir información, en forma de ADN la evolución de la raza humana, desde el exterior ( 45).

Desde un par de décadas antes de que Hawking hiciera esas afirmaciones muchos están introduciendo cambios en el genoma humano, unos con fines altruistas de curar la enfermedad, y otros con propósitos egoístas cuestionables como mejorar el rendimiento de los atletas o embellecer la apariencia física de quienes pueden costear esos tratamientos. En cualquier caso, modificar permanentemente el ADN conlleva riesgos impredecibles en sus dimensiones y en su alcance para la especie. Los errores no controlables de estas experimentaciones podrían reversar o interferir con la evolución —que ha mostrado ser sabia para la pervivencia de la vida—, lo que pone de presente la responsabilidad ética y moral que implica modificar nuestra impronta genética. Por esto, desde que se crearon las herramientas fundamentales para modificar los genes, el debate ético ha estado siempre presente, sin que todos hayan hecho caso a las advertencias y llamados a la sensatez y a la ponderación en el uso de esas tecnologías. Esto se discute en los capítulos 12y 13.

En este punto, debemos anotar que la terapia génica se propuso en un comienzo para curar algunos errores innatos, pero rápidamente se derivó para el tratamiento de otras enfermedades más comunes como el cáncer y las infecciones por microorganismos, en las que existe un mayor número de pacientes y, por consiguiente, un mayor interés comercial para el desarrollo de medicamentos. Decir que estas terapias han evolucionado solo gracias a los errores innatos del metabolismo sería presuntuoso, pero ignorar la fundamental contribución de los EIM, en su concepción y desarrollo, también sería injusto o necio.

Hubo una época en la historia de los errores innatos del metabolismo en que se hizo demasiado énfasis en la relación entre el genotipo y el fenotipo, es decir, entre la estructura del gen y las características observables externamente. Se pensaba esencialmente que lo que somos está programado en el gen y que las influencias medioambientales no inscritas en los genes eran más propias de las enfermedades multifactoriales, pero no de las enfermedades monogénicas. Luego se evidenció que, por ejemplo, hermanos gemelos idénticos, homocigotos, pueden presentar un EIM con diferente grado de severidad; en unos puede ser muy grave y en otros estar atenuado, lo cual llevó a pensar en factores no genéticos que influirían y serían determinantes para la expresión de los genes. Actualmente, sabemos que aun en los EIM los factores medioambientales juegan un papel muy importante para determinar la severidad y el curso de la enfermedad.

Se sabe también que hay muchos factores epigenéticos determinantes en la expresión de los EIM y que es muy difícil predecir su severidad o pronóstico, basados en el estudio del ADN. Hoy se conoce bien solo menos del 3 % del total del genoma que constituye los genes; falta entender el otro 97 %, que constituye el mal llamado ADN basura, que a medida que se avanza en su conocimiento cobra más protagonismo en la comprensión de la regulación de los genes y para entender la evolución.

Los errores innatos de metabolismo no son exclusivos del ser humano. Desde los tiempos de Garrod se conocen el albinismo en primates ( figura 1-3, panel izquierdo) y la cistinuria en perros. Se han identificado perros y gatos con deformidades óseas que sugerían y en efecto tenían alguna de las mucopolisacaridosis. En el año 1982 ya se había identificado bocio congénito en ovejas y vacas, cistinuria en perros y mucopolisacaridosis en ratones, gatos, perros, cerdos, ganado vacuno y otras especies.

Hoy, con las técnicas de biología molecular se pueden inactivar los genes o introducir mutaciones muy específicas para inducir prácticamente cualquier error innato del metabolismo en la especie animal que se elija, con el fin de producir modelos animales que se han de usar en investigación. En la figura 1-3, panel derecho, se presenta un ratón fenilcetonúrico no tratado, se observa que tiene pelo claro, característico de la fenilcetonuria, y otro de la misma camada, tratado con terapia génica, que ya ha recobrado gran parte del color negro del pelo.