Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

Si en el camino metabólico se libera energía, su interrupción privará al organismo del combustible necesario para el funcionamiento de los músculos y otros órganos del cuerpo. En algunos caminos metabólicos se sintetizan lípidos, proteínas, ácidos nucleicos u otras moléculas indispensables para la formación de las células nerviosas.

Cuando se presenta un bloqueo en algún camino metabólico, en vez de llevar a la síntesis de las moléculas requeridas por el organismo, puede suceder que se acumulen otras sustancias (E y F) muy tóxicas para un tipo específico de células, para varios tejidos o, inclusive, para todo el organismo ( figura 1-1). Si las sustancias acumuladas anormalmente son nocivas para el cerebro, se pueden producir deficiencias en el desarrollo cognitivo, si son tóxicas para el hígado se producirá hepatomegalia o cirrosis, y si se almacenan en algún músculo, se pueden producir calambres.

Las vías alternas que surgen como consecuencia de un bloqueo, y que llevan a la síntesis de E y F en la figura 1-1, pueden ser francamente indeseables. Por ejemplo, un error innato del metabolismo en la síntesis del cortisol IIpuede tomar una vía alterna que conduce a las síntesis de compuestos androgénicos. En consecuencia, la persona afectada presentará hipoglicemia, pérdida de agua y sal, así como la aparición de caracteres sexuales masculinos, lo que en una niña pueden manifestarse como pseudohermafroditismo severo.

Que un hijo se parezca a sus padres, que comparta con sus progenitores algunas características visibles como el color de los ojos o del pelo, es un fenómeno fácilmente observable que se conoce desde la antigüedad. Un padre de nariz aguileña y una madre de cejas pobladas, probablemente engendren un hijo con esas dos características.

Ha sido también evidente que una célula de la piel que se pierde es reemplazada por otra completamente idéntica, lo cual da cuenta de la fidelidad de la reproducción de las células y de los organismos vivos. Sabemos que luego de la exposición a la radiación ultravioleta del sol pueden ocurrir daños en el material genético de miles o millones de células, la mayoría de las cuales son muy eficientemente reparadas gracias al admirable mecanismo de corrección y edición que poseen las propias células. Otros tipos de radiaciones como la radiactividad y los rayos X o la exposición a ciertas sustancias químicas también pueden alterar el material genético, pero muchos de esos cambios no reparados dañan el material genético de las células germinales de las personas y esos daños pueden ser trasmitidos a los descendientes ( 5, 7, 8).

Nuestro material genético, el ADN, está constituido por una secuencia de bases nitrogenadas, ordenadas en genes que contienen exones (porciones que se expresan en las proteínas) e intrones, cuya función aún se desconoce en gran medida. Los genes durante su replicación pueden sufrir inserciones o rearreglos grandes o pequeños, o reubicación de bases o por acción de sustancias químicas, de las radiaciones ultravioleta o de la radiación ionizante, así como deleciones pequeñas. El efecto sobre la función de la proteína no es directamente proporcional al tamaño de la mutación en el gen. Un solo cambio en un gen que tiene 8000 o más bases es suficiente para que se produzca una pérdida total en la actividad, y en otros casos son inocuos dependiendo del sitio del gen donde ocurren. Haciendo una analogía simple, un cambio en el plano de un vehículo en el sitio donde debe ir el escudo distintivo de marca permitirá que el automotor funcione sin dificultad, pero un cambio en el diseño del distribuidor de energía hará que el vehículo no funcione.

Hoy conocemos que los genes determinan en gran medida cómo vamos a ser (altos, bajos, sanos, enfermos, propensos a las arrugas), pero son las proteínas las que traducen las instrucciones contenidas en los genes. Las mutaciones en los genes causan daños en las proteínas, con pérdida o alteración de sus funciones específicas. Por ejemplo, si se produce una mutación en el gen que codifica la hormona del crecimiento, se producirá enanismo o quizá gigantismo, pues las mutaciones pueden producir decremento o incremento en la actividad biológica de la proteína. Si el daño afecta el colágeno, la persona sufrirá de hiperelasticidad, lo que permitirá estirar la piel de los pómulos de tal manera que se pueda cubrir con ella toda la cara, o que puedan doblar las extremidades y adoptar posiciones imposibles de lograr por quienes no tienen este defecto. Los contorsionistas, que se pueden tocar la boca con los codos, que se doblan y acomodan en cajas muy pequeñas, son ejemplos de estos defectos. Las enfermedades del colágeno también se han observado en vacas y otros animales en los que la cola parece hecha de caucho y se puede estirar mucho más de su tamaño normal. Como cada proteína puede participar en una o varias reacciones, el efecto sobre la fisiología del individuo puede afectar un solo tipo de células o todos los tejidos del cuerpo.

Aunque las mutaciones pudieron heredarse de nuestros antepasados desde hace varios miles de años, pueden también aparecer en nosotros por primera vez, lo que se conoce como una mutación de novo, es decir, que no proviene de nuestros padres ni antepasados. Por ejemplo, la exposición prolongada y excesiva a rayos X, a la radiación ultravioleta o a mutágenos podría causar una mutación de novo; estas corresponden a menos del 3 % de las mutaciones conocidas ( 8, 9).

Los cambios en la secuencia del ADN que producen sintomatología clínica se denominan mutaciones, en tanto que los que no se manifiestan clínicamente se llaman polimorfismos y ocurren aproximadamente en cada 1000 pares de bases ( 10) (es decir, no hay dos individuos con el mismo ADN). La severidad clínica de un daño genético no depende de qué tan grande es el cambio producido en el material genético. Por ejemplo, en un tipo de la enfermedad de Prader-Willi se presenta una deleción de toda una región en el cromosoma 15, que comprende varios genes. Este defecto afecta al hipotálamo —región del cerebro que regula el crecimiento y el apetito y donde se producen hormonas— y la persona puede presentar deficiencias cognitivas leves o moderadas y problemas como obesidad, diabetes y baja estatura. La mayoría de personas que padecen esta enfermedad son infértiles, pero pueden llevar una vida no incapacitante ( 11).

En contraste, en las enfermedades de Tay Sachs o Gaucher tipo 12, una mutación puntual (una sola base) en el gen de la enzima hexosaminidasa A o glucocerebrosidasa puede producir en la persona problemas neurológicos muy graves, incluso la muerte temprana ( 12, 13).

De otra parte, las alteraciones en los genes algunas veces son muy sutiles, imperceptibles desde el punto de vista clínico; otras son incompatibles con la vida, de tal forma que la gestación termina en aborto poco tiempo después de la concepción, o en manifestaciones clínicas tempranas poco después del nacimiento.

El error innato del metabolismo puede manifestarse en el recién nacido, así como en personas que han llevado una vida completamente normal y que con el pasar de los años comienzan a presentar sintomatologías no atribuibles a trauma o al proceso normal de envejecimiento. Pero al examinar cuidadosamente su historia clínica y familiar es frecuente encontrar que uno o varios parientes próximos han sufrido enfermedades similares, bien sean de aparición temprana o tardía. En muchos casos, a esos individuos se les ha diagnosticado erróneamente otras enfermedades, quizá más frecuentes, que tienen síntomas y características parecidas ( 14).

Pero ¿en qué se diferencian los EIM de las otras enfermedades genéticas?