Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

LUIS ALEJANDRO BARRERA AVELLANEDA

Las leyes de la genética aplican, aún si te rehúsas a aprenderlas.

ALISON PLOWDEN

Lerrores innatos del metabolismo (EIM) pueden estar en nosotros, en nuestra familia, en nuestro entorno. Cuando usted sale a la calle, encuentra personas de talla muy baja, otras muy altas, unas extremadamente delgadas, otras muy gordas, algunas con defectos óseos notorios, individuos con deficiencias cognitivas evidentes, con problemas de visión o auditivos. A primera vista, muchas personas no tienen signos evidentes, pero sufren calambres, dolores articulares, vómitos frecuentes asociados con intolerancia a ciertos alimentos; niños de pelo blanco y otros con problemas en la piel. Es posible que usted conozca primos o parientes cercanos que fallecieron a muy temprana edad, cuyo crecimiento, aparentemente normal, se detuvo abruptamente y presentó un deterioro progresivo, o que sencillamente no se desarrollaron como los demás niños y fueron deteriorándose paulatinamente hasta que murieron. Otras personas que conoce fueron normales durante la mayor parte de su vida y después de un trauma, o una operación, empezaron a presentar síntomas psiquiátricos. Quizá conoce dos hermanos gemelos con la misma enfermedad, uno con características muy severas y el otro con clínica muy leve. Tal vez alguna familia cercana ha presentado una enfermedad cuya causa no se ha podido precisar y que se ha convertido en un calvario de incertidumbres, dudas y culpas para sus miembros. Si se identifica con alguna de las situaciones mencionadas, es probable que haya estado en presencia de un error innato del metabolismo.

Lucrecio, poeta romano que vivió entre los años 99 a. C.–55 a. C., en su poema De Rerum Natura escribió:

“Lo que para unos es comida, para otros es amargo veneno”.

Con esta frase, Lucrecio —en el siglo I— pareciera que hubiere descrito líricamente lo que hoy sabemos que sucede con muchos EIM, enfermedades en las cuales los alimentos indispensables para el crecimiento normal de los individuos como las proteínas, los carbohidratos y los lípidos pueden, en quien los padece, desatar crisis de diferente índole, inclusive causarle secuelas severas e irreparables.

En la fenilcetonuria, un EIM, la fenilalanina, aminoácido esencial para el crecimiento de los individuos, puede originar en ellos deficiencias en el desarrollo cognitivo. En los desórdenes del ciclo de la urea, que son defectos en el catabolismo de los aminoácidos, el consumo de proteínas puede llevar rápidamente a coma y muerte por toxicidad.

En algunas personas, la falta de lactasa produce intolerancia a la leche, alimento necesario para el normal desarrollo de los niños. En la galactosemia, las personas no pueden consumir galactosa, un azúcar que está presente en la leche o sus derivados, pues su ingesta les produce daño hepático y cataratas, entre otras complicaciones. En las enfermedades mitocondriales, el paciente no puede almacenar energía, por lo tanto, cada una de las células del cuerpo carece de combustible para sus actividades, se presenta hipotonía generalizada, incapacidad para levantar la cabeza o contraer los músculos; es lo que se le denomina el “niño flácido”.

Existe un grupo de enfermedades denominadas “por atesoramiento o de depósito”, en que la falta de una enzima hace que se almacenen anormalmente sustancias como el glucógeno —una macromolécula que en el organismo sirve para almacenar glucosa—, y cuando se almacena anormalmente en el hígado, en el músculo o en el cerebro, produce daño en dichos órganos.

El origen de los EIM es genético, y su sintomatología es muy diversa; algunos comprometen un solo órgano como el hígado, otros afectan dos, por ejemplo, el músculo y los glóbulos rojos, mientras otros afectan prácticamente cada una de las células del cuerpo, y por lo tanto su sintomatología es generalizada. Algunos EIM, como la alcaptonuria, son prácticamente asintomáticos: la persona que tiene el defecto genético la mayor parte de su vida no presenta manifestaciones físicas visibles o presenta manifestaciones moderadas como el ennegrecimiento de la orina. Las acidemias orgánicas pueden llegar a afectar funciones que son indispensables para la vida. Hay casos en que dichas anomalías afectan al individuo desde antes de su nacimiento.

Aunque algunos de los EIM ya habían sido descritos clínicamente, fue solo hasta comienzos del siglo XX cuando Sir Archibald Garrod desarrolló una teoría que explicaba las causas endógenas de estas enfermedades y se anticipó a proponer métodos de diagnóstico y tratamientos imposibles de llevar a cabo con las tecnologías existentes en esa época ( 1).

Hacia finales del siglo XIX y comienzos del XX, Garrod encontró algunos pacientes que sufrían un desorden conocido como alcaptonuria, y excretaban en su orina una sustancia que se ennegrece al ser expuesta a la luz. También estudió otros grupos de pacientes, los albinos, como otros afectados por cálculos renales no debidos a gota y otros que no procesaban el azúcar de la fruta y lo excretaban en la orina (ver capítulo 2).

A partir de esas cuatro enfermedades, elaboró en 1908 una teoría unificadora para explicar su origen, consecuencias y tratamientos ( 1, 3). Posteriormente, en 1923, incluyó otros tres EIM, con los que amplió, actualizó y perfeccionó su teoría ( 4).

Garrod concluyó que en todas las células ocurrían muchísimos procesos metabólicos cuyo objetivo final era producir moléculas necesarias para su funcionamiento y que cada una de las reacciones que ocurren en la célula normalmente está catalizada por una enzima, Ipero en los EIM, la persona nace con un defecto que lleva a que se sintetice una enzima que no funciona normalmente, originando bloqueos totales o parciales en las vías metabólicas, produciendo acumulación anormal de sustancias que pueden ser muy nocivas. Anotó, además, que estos defectos acompañarían al paciente durante toda la vida ( 5).

En el año de 1934, Ivar Folling encontró que en la fenilcetonuria, una enfermedad originada por un defecto en el metabolismo de la fenilalanina, se activa una vía metabólica alterna en la que se producen dos compuestos: los ácidos fenilpirúvico y feniláctico, a los que culpó de las deficiencias en el desarrollo cognitivo de esos pacientes. Los hallazgos de Garrod y Folling señalaron el camino para el descubrimiento posterior de un gran número de errores innatos del metabolismo (EIM), entre ellos las enfermedades de depósito del glucógeno, los desórdenes del ciclo de la urea, las aminoacidopatías y otras cuyos estudios han enriquecido la ciencia básica y la medicina. En la actualidad han sido identificados cerca de quinientos EIM y en la medida que avanza el estudio científico de estas enfermedades, su número crece rápidamente ( 5, 6).

Un EIM se puede imaginar como un derrumbe que se produce en una vía muy concurrida que conduce a un sitio importante; como consecuencia, se interrumpe el paso al sitio deseado. En algunos casos, los vehículos pueden tomar vías alternas y luego de un viaje agobiante arribar a su destino; en otros, las vías alternas pueden conducir a destinos diferentes al originalmente planeado.

Un EIM es bioquímicamente un bloqueo en una vía metabólica que impide total o parcialmente la formación de un producto P a partir de un precursor A ( figura 1-1).

Figura 1-1. Representación de bloqueos en un camino metabólico. A es glucosa, una sustancia indispensable para proveer energía a todas las células del cuerpo, especialmente al cerebro, cuyo funcionamiento normalmente depende de la disponibilidad de ese azúcar. P puede ser una macromolécula de reserva como el glicógeno, que es la forma en que almacenamos glucosa En ayuno, el glucógeno libera la glucosa almacenada (flecha roja). La interrupción de la síntesis del glucógeno por defectos en la enzima X hará que el individuo no tenga reservas de glucosa para su funcionamiento durante el ayuno. El bloqueo en la degradación X hace que el glicógeno no pueda liberar glucosa, se produce acumulación exagerada de glicógeno que daña los tejidos. B y D se incrementan a causa del bloqueo, E y F son metabolitos de una ruta alterna que se activa cuando se produce el bloqueo entre D y P.