Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

Inicialmente, los modelos animales se diseñaron y usaron para probar los medicamentos antes de hacerlo en humanos. Pero con frecuencia el modelo animal, usualmente el ratón, no reproduce exactamente la sintomatología del humano, debido a que la distribución de las enzimas varía de especie a especie. Por ejemplo, en la enfermedad de Morquio tipo IV-A, una enfermedad con deformidades óseas generalizadas, los ratones en los cuales se ha inducido la enfermedad mutando el gen respectivo no presentan los defectos óseos que se presentan en humanos.

Por razones éticas en los últimos años se ha restringido el uso de animales para experimentación. Para sustituir su uso, se comenzó a trabajar en cortes de tejidos de órganos como hígado, piel o riñón; luego en células cultivadas a partir de tejidos de pacientes o en los organelos tales como la mitocondria, lisosoma, núcleo, etc. Es claro que, para algunos efectos, los modelos celulares no remplazan al animal completo, pues no es posible observar efectos como la secreción de hormonas, las interacciones compensatorias ni los efectos sobre órganos distantes al sitio donde se origina el EIM que sufren alteraciones secundarias.

Figura 1-3. A Gorila albino llamado Copito de Nieve, que vivió en el zoológico de Barcelona cerca de 32 años, hasta su muerte. A y D ratones normales, B y E ratones fenilcetonúricos no tratados, C y F ratones fenilcetonúricos tratados. Se puede apreciar el color claro del pelo característico de esa enfermedad. En los ratones C y F fenilcetonúricos de la misma camada tratados con terapia génica se puede ver la recuperación del color del pelo, muy parecido al del control normal. Tomado de ( 46).

Los errores innatos que primero se observaron como frecuentes en la población fueron los de presentación severa, como la fenilcetonuria clásica y la anemia de células falciformes; poco a poco se fueron encontrando variantes atenuadas hasta llegar al concepto moderno, según el cual la mayoría de los EIM —desde el punto de vista clínico— se pueden definir como un continuo que va desde las presentaciones casi asintomáticas hasta las muy severas que comprometen la vida del paciente, lo que indica que las reacciones y los caminos metabólicos interactúan tratando de compensarse o agravando la situación. Estas interacciones y flujos metabólicos, que desde hace tiempo han venido estudiando los bioquímicos, con el advenimiento de las nuevas metodologías que permiten medir en tiempo real lo que pasa en las células, han dado origen a un nuevo campo de estudio: la metabolómica, que rápidamente enriquece el conocimiento de los EIM, pero que, salvo contadas excepciones, todavía no es posible usarla para hacer diagnósticos de los EIM sin la ayuda de otras metodologías como la genómica ( 47, 48).

En la actualidad ha sido posible cruzar —en forma experimental— los datos del genoma (contenido de ADN del organismo), el proteoma (conjunto de proteínas), el metaboloma (conjunto de moléculas) y el epigenoma (modifica la expresión del genoma) para obtener una mirada más completa del desarreglo metabólico que originan las mutaciones. Cada una de esas técnicas, por separado y en conjunto, aporta muchísima información que es difícil de integrar sin la ayuda de tecnología computacional robusta y de personas muy bien entrenadas para su interpretación, razón por la cual se encuentran muy pocos centros con esas capacidades en el mundo.

Gracias a la globalización, estas técnicas, costosas y fuera del alcance de la gran mayoría de pacientes, están llegando a los países en vía de desarrollo y se avizora que en un futuro no lejano será posible disponer de laboratorios con personal bien entrenado en esas disciplinas para abordar el estudio de estas enfermedades con la calidad y los tiempos de respuesta requeridos para que esa información se use oportunamente en el adecuado manejo del paciente ( 49). Esto demanda, aún, mucha educación médica.

A este arsenal debemos agregar el estudio del microbioma, Vpues el ser humano en sí mismo es un bioma que habitan más de 100 trillones de microorganismos (diez veces más que las células del cuerpo) que nos protegen contra gérmenes, liberan energía y producen vitaminas.

La fidelidad en la trasmisión de la información genética es absolutamente necesaria para la conservación de los caracteres heredados de padres a hijos. A través de la vida, las células crecen, se dividen y mueren. En el transcurso de la vida las células se copian miles y millones de veces. En dicho proceso pueden suceder cambios no patogénicos o mutaciones en el material genético a causa de radiación, exposición a sustancia químicas y a errores o cambios inducidos durante el proceso de división de las células, entre otros. Las mutaciones que producen los EIM han sido consideradas por algunos como experimentos que hace la naturaleza, y para otros como cambios adaptativos necesarios y convenientes para la evolución.

Enfermedades genéticas hay muchas, se calculan cerca de 10 000, y de ellas, aproximadamente 1500 corresponderían a EIM. Presumiblemente, estas serían las enfermedades genéticas más fáciles de entender y tratar, puesto que son defectos monogénicos, es decir, que comprometen un solo gen, en tanto que en las otras enfermedades el daño es en varios genes (poligénicas) o tienen otros determinantes asociados, por lo que se les denomina multifactoriales.

Los errores innatos del metabolismo pueden ser el modelo más simple para estudiar la forma de curar permanentemente el daño genético. Por ello, han servido como guía para estudiar y entender, por extrapolación, mucho de lo que hoy en día se conoce sobre las otras enfermedades genéticas.

La historia de los EIM comenzó hace algo más de cien años, progresó lentamente en la primera mitad del siglo XX y avanzó rápidamente en la segunda. Ha sido motor para muchos descubrimientos y para el desarrollo de la inmunología, bioquímica, biología molecular y de terapias que se aplican a muchas enfermedades.

Existe la esperanza de que estas enfermedades se puedan curar en forma definitiva mediante la terapia génica o la edición de genes, pero qué tan cerca está la cura definitiva, no lo sabemos. Es la historia de la salud y la enfermedad rara, también de las ventajas y riesgos de haber aprendido a manipular —a nuestro antojo— el código de la vida.

Se trata de unas enfermedades que pueden estar o sobrevenir en nuestras familias y por tanto usted o yo podemos ser beneficiarios de las poderosas tecnologías que se han desarrollado para detectarlas y enfrentarlas, o, por el contrario, tener que ver pasar el tiempo sin que llegue un tratamiento efectivo. Hace algunos años podíamos identificar muchas de ellos, pero no había tratamiento; en las últimas décadas se ha logrado detener la progresión para muchos de ellos y prevenir la sintomatología, por lo que podemos mirar al futuro con optimismo.

1.Garrod AE. The Croonian Lectures on Inborn Errors of Metabolism. Lecture I. Lancet [Internet]. 1908 Jul;172(4427):1–7. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673601781135?_rdoc=1&_fmt=high&_origin=gateway&_docanchor=&md5=b8429449ccfc9c30159a5f9aeaa92ffb

2.Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet. 1975/03/01. 1902 Dec;II(4137):1616–20.

3.Garrod AE. The Croonian Lectures on Inborn Errors of Metabolism. Lecture II. Lancet [Internet]. 1908 Jul;172(4428):73–9. Available from: https://www.science-direct.com/science/article/pii/S0140673601780415