Luis Alejandro Barrera Avellaneda - La criptología de la enfermedad

El manejo terapéutico de la fenilcetonuria ha sido muy efectivo para prevenir el daño neurológico y otros síntomas, y ha servido de modelo para el tratamiento de otros errores innatos del metabolismo. Tratándose de un aminoácido esencial, su excesiva restricción afecta el crecimiento, especialmente en la infancia, periodo importante en el neurodesarrollo. Por este motivo, diferentes países han elaborado guías sobre los niveles recomendados de fenilalanina en personas fenilcetonúricas. Estos deben ajustarse según la edad para permitir el normal crecimiento de los individuos. Para ello existen suplementos comerciales especiales libres de fenilalanina, preparados mezclando los aminoácidos presentes en las proteínas, con excepción de la fenilalanina, o a través de la remoción directa del aminoácido, usando el método empleado inicialmente por Woolf y Bickel ( 17, 15), o tratando la proteína con una enzima extraída de un microorganismo que convierte la fenilalanina en tirosina. El sabor de esos suplementos nutricionales es poco agradable, pero con ellos se puede garantizar el suministro adecuado de los aminoácidos correspondientes. Las dietas libres de aminoácidos usualmente son suplementadas con ácidos grasos, minerales y vitaminas. Para mejorar su palatabilidad se recomienda suministrar esas fórmulas mezcladas con leche materna, que es baja en fenilalanina y de mejor sabor.

La comida debe estar compuesta por alimentos de muy baja concentración de fenilalanina como son los carbohidratos, grasas, algunas frutas, y vegetales; o por cantidades controladas de alimentos naturales con contenido medio de fenilalanina como las espinacas, brócoli, pan y pastas especiales, complementados con la fórmula libre de fenilalanina ( 27).

No deben consumir alimentos ricos en fenilalanina como carnes, pescados, derivados lácteos, huevos, arroz y maíz. El endulzante artificial aspartamo está formado en un 50 % por fenilalanina, por lo que está contraindicado en pacientes fenilcetonúricos.

La adherencia al tratamiento en niños usualmente no es muy problemática mientras los padres tengan el control de la dieta. En el caso de pacientes fenilcetonúricos adolescentes, varios estudios que han seguido los niveles de la fenilalanina han demostrado poca adherencia debido al mal sabor de las fórmulas libres de fenilalanina, sumado al gusto por la comida rápida y los malos hábitos alimenticios, propios de esas edades. No obstante, para ayudar a estos pacientes, existen en el mercado de muchos países una serie de alimentos como pastas, pizzas, panes, chocolates, gelatinas o compotas que son más gratos al paladar. Sin embargo, esto eleva el precio de una dieta, de por sí ya muy costosa.

Para mejorar la adherencia al tratamiento se han ensayado estrategias como recomendar al paciente tener a la semana un día flexible, en el cual se les permite consumir alimentos que sean más de su gusto y que contengan niveles no muy elevados de fenilalanina.

¿Qué pasa si se interrumpe el tratamiento? Por algún tiempo se creyó que la restricción se debía mantener solo durante la época de desarrollo neurológico del niño y que luego se podía descontinuar. En Estados Unidos se recomendaba la dieta estricta hasta los siete años y luego se dejaba al paciente una dieta libre, pero se detectó que los pacientes que descontinuaban la restricción, al ser adultos, presentaban desórdenes de movimiento, problemas dermatológicos y de comportamiento tales como irritabilidad e hiperactividad, por lo que la recomendación actual es mantener la dieta de por vida. Otro problema que se ha observado es que los pacientes que por cualquier razón han dejado la dieta tienen mucha dificultad para retomarla después de algún tiempo ( 28, 29).

La respuesta a la dieta puede ser muy distinta en diferentes individuos, a pesar de que los niveles de fenilalanina sean iguales al comienzo del tratamiento. Usando espectroscopia por resonancia magnética in vivo y midiendo la proporción de transporte del aminoácido a través de la barrera hematoencefálica, se ha observado que la velocidad de dicho transporte es la responsable de las elevadas concentraciones del aminoácido en el cerebro y de los pobres resultados en la escala de inteligencia en personas fenilcetonúricas. La dieta muy baja en proteína conlleva el riesgo de deficiencia nutricional, lo que hace necesario el seguimiento permanente del paciente, midiendo los niveles sanguíneos de fenilalanina y monitoreando su desarrollo físico, neurológico, intelectual y de comportamiento ( 28), señalando la necesidad de individualizar la dieta en los pacientes.

En los últimos 10 años se ha introducido el uso del glicomacropéptido (GMP), una proteína derivada del suero de la leche que es pobre en fenilalanina y rica en valina, isoleucina y treonina. El GMP comercial es suplementado con tirosina, triptófano, arginina, cisteína e histidina, como coadyuvante de la dieta restringida en fenilalanina. Cuando el GMP se consume al desayuno, produce saciedad en comparación con las dietas basadas en la mezcla de aminoácidos y además tiene mejor sabor que las fórmulas libres de fenilalanina. Existe también la posibilidad de preparar una gran variedad de bebidas y comidas usando el GMP ( 30, 31). Otro avance reciente en el tratamiento es el uso de aminoácidos neutros de cadena larga (LNAA, por sus siglas en inglés). La fenilalanina es transportada de la sangre al cerebro por medio de un transportador presente en la barrera hematoencefálica, que además de la fenilalanina, aminoácido por el cual tiene una alta afinidad, transporta tirosina, triptófano, metionina, isoleucina, valina, leucina e histidina, llamados LNAA. La patología en el cerebro en pacientes fenilcetonúricos está relacionada con el hecho de que el transporte exagerado de fenilalanina impide el trasporte normal al cerebro de los demás LNAA, que necesitan las células cerebrales para las síntesis de proteínas y de los neurotransmisores dopamina y serotonina ( 32, 33). Es llamativo que este efecto de competencia entre la fenilalanina y los LNAA se postuló en 1950, pero el suplemento con LNAA se comenzó a usar en Dinamarca solo desde 1994 para tratar a pacientes adultos que tenían una pobre adherencia al tratamiento. El tratamiento con dietas ricas en LNAA se recomienda en adolescentes con pobre adherencia a la dieta y en pacientes con diagnóstico tardío. No se recomienda para tratar las pacientes durante el embarazo o los niños que no han completado el desarrollo neurológico ( 34, 35).

Desde hace varias décadas se ha intentado tratar la fenilcetonuria con una enzima exógena, la fenilalanina liasa, presente en plantas y levaduras, y que convierte la fenilalanina en bajas cantidades de amonio y ácido transcinámico. Este último se transforma —en los humanos— en ácido hipúrico, un compuesto no tóxico que se excreta por la orina. Su uso fue propuesto en 1976 ( 36). La enzima inyectada disminuía los niveles de fenilalanina, pero inducía la producción de anticuerpos y su actividad disminuía con el tiempo; para reducir la inmunogenicidad se han usado varias estrategias, tales como recubrirla con gelatina, conjugarla con polietilenglicol e introducirla en glóbulos rojos, en prebióticos, o inyección subcutánea. Hace unas décadas se hicieron ensayos inmovilizando la enzima en “reactores”, una especie de filtros (parecidos en su diseño a los que se usan para remover las impurezas de la gasolina en los carros) a través del cual se pasaba extracorpóreamente la sangre del paciente ( 37). Ensayos más recientes en ratones con enzima extraída de levadura y enzima recombinante han mostrado su efectividad para disminuir las concentraciones plasmáticas de la fenilalanina ( 38). A pesar de que se han hecho estudios clínicos fase I, II y III Vusando la enzima acoplada a polietilenglicol, ha sido imposible evitar la producción de anticuerpos, las reacciones alérgicas en la piel, mareo y dolores articulares.