Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Prostatakrebs-Kompass

Ein weiterer Faktor in Zusammenhang mit Natrium spielt für die Krebsentwicklung eine wichtige Rolle: Überschüssiges Natrium wird im Bindegewebe eingelagert. Dadurch wird die Ausschüttung des Wachstumsfaktors VEGF-C gefördert, der über die Bildung von Lymphgefäßen zur Vermehrung von Tumorzellen und der Bildung von Metastasen beiträgt. Zu viel Salz fördert demnach auch ein tumorförderliches Milieu. Dies zeigt sich am deutlichsten bei Magenkrebs, wo dieser Zusammenhang klar nachgewiesen ist.

Die Formel für das Prostatakrebsrisiko

Das Prostatakrebsrisiko kann durch die Exposition gegenüber verschiedenen Stoffen und Hormonen im Laufe eines Lebens maßgeblich beeinflusst werden. Unter Berücksichtigung dieser und anderer Faktoren kann das Prostatakrebsrisiko in einer Gleichung, die die Expositionsdauer sowie fördernde und hemmende Faktoren berücksichtigt, zusammenfassend als Annäherung so dargestellt werden:

(Familiäre Vorbelastung + Androgenrezeptor- und Östrogenrezeptor-alpha-stimulierende Hormone und Fremdöstrogene + Kanzerogene + IGF-1 + Insulin + erhöhtes Bauch- und Leberfett + BPH + chronische Prostatitis) x Jahre der Exposition – (Östrogenrezeptor-beta-stimulierende Hormone/​Pflanzenstoffe + Krebshemmstoffe + Bewegung) x Jahre der Exposition

= Prostatakrebsrisiko

Diese Gleichung lässt sich auch in einer Abbildung darstellen (s. Abb. 5):

Abb. 5: Einflussfaktoren auf das Gleichgewicht aus Proliferation und Differenzierung, das sich entscheidend auf das Prostatakrebsrisiko auswirkt

Das folgende Kapitel über die Kanzerogenese des Prostatakarzinoms ist wissenschaftlich interessant und aufschlussreich. Es beschreibt ausführlich und tiefgreifend die physiologischen Hintergründe und Veränderungen, die zur Entstehung eines Prostatakarzinoms führen (können). Für das Verständnis des restlichen Buches und der praktischen Empfehlungen sind diese Informationen zwar sinnvoll, aber nicht unbedingt notwendig. Die wichtigsten Inhalte wurden bereits in der Einleitung zusammengefasst.

Das klassische Dreistufenmodell beschreibt die Tumorentwicklung (Kanzerogenese) in den Abschnitten (Tumor-)Initiation, Promotion und Progression. Auch wenn dieses Erklärungsmodell inzwischen durch das komplexere Mehrschrittmodell abgelöst wurde (Harris, 1991), hat es sich dennoch aufgrund seiner einfachen Darstellung etabliert.

Bei der Tumorinitiation, dem ersten Schritt der Kanzerogenese, erfährt die Zelle eine durch eine krebserregende Substanz (Kanzerogen) ausgelöste Genveränderung (Mutation). Kanzerogene, die die Initiation auslösen können, sind beispielsweise freie oxidierende Radikale (ROS), Alkylantien, Chinone (aus der Metabolisierung von Östrogenen), Entzündungsprozesse oder Steroidhormone. Die Mutation kann nur dann bestehen bleiben, wenn sie nicht durch DNA-Reparaturenzyme beseitigt wird oder die Zelle nicht in die Apoptose (programmierter Zelltod) getrieben wird. Eine durch eine Initiation veränderte Zelle reagiert auf Tumorpromotoren (z. B. aus der Ernährung) in deutlich stärkerem Maße mit Zellteilung (Proliferation) als normale Zellen des gleichen Gewebes.

In der Promotionsphaseerfahren die initiierten Zellen über Jahre oder Jahrzehnte hinweg einen Wachstumsstimulus durch die Vermehrung der geschädigten Zellen und Selektion (Bildung präneoplastischer Zellpopulationen mit identischen Mutationen), Steigerung des Zellwachstums, Hemmung des Zelltods (Apoptose) und Interaktion mit Signaltransduktionsprozessen. Hormone (Androgene, Östrogene, IGF-1, Insulin), Entzündungsprozesse und freie Radikale spielen als Promotoren des Prostatakarzinoms eine tragende Rolle. Der Vergleich der weltweiten Ernährungsmuster unterstreicht auch die zentrale Rolle der Ernährung (s. Kapitel 4.2, Seite 69).

Die Vorläufer des Prostatakarzinoms werden unter dem Begriff „prostatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) zusammengefasst (Foster et al. , 2000). Autopsiestudien zufolge geht eine HGPIN (hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie, Vorläufer des Prostatakarzinoms) dem Auftreten eines Prostatakarzinoms um etwa 10 Jahre voraus (Wu et al. , 2004a).

Die Progressionstellt schließlich den irreversiblen Übergang vom gutartigen Tumor (d. h. der präneoplastischen Läsion) zum bösartigen (d. h. invasiven und metastasierenden) Tumor dar. Die Fähigkeit des Tumors zur Invasion und Metastasierung kennzeichnet diese dritte Phase der Kanzerogenese. Der Begriff Tumorzellinvasionbeschreibt dabei die Fähigkeit der Zellen zur Überquerung anatomischer Barrieren (z. B. Basalmembranen, interstitielles Stroma, Interzellularbrücken). Die weitere Progression von einem invasiven zu einem metastasierenden Karzinomist durch das Eintreten von Krebszellen in und das Austreten derselben aus einem Blut- oder Lymphgefäß charakterisiert, gefolgt von der Invasion in ein sekundäres Gewebe, wie die Knochen.

Das Ausmaß der Progression ist für den Fortschritt der Erkrankung und die Sterblichkeit des Tumorpatienten entscheidend (Marquardt und Pfau, 2004). Insbesondere beim Prostatakrebs unterscheiden sich die Karzinome sehr stark in ihrer Aggressivität und Prognose.

Der Begriff Prostatakarzinom umfasst eine Vielzahl von unterschiedlichen klinischen Verläufen. Diese Vielfalt erklärt sich durch unterschiedlich differenzierte Zelltypen, aus denen sich ein Prostatakarzinom entwickeln kann und die sich bei der Entwicklung des Karzinoms von differenzierten, Androgen-sensiblen zu immer undifferenzierteren, Androgen-resistenten oder scheinbar androgenunabhängigen Zelltypen verändern können.

Zellbiologisch lassen sich im Prostataepithel drei Zelltypen unterscheiden (Bonkhoff und Remberger, 1996; Foster et al. , 2000):

Die PSA-produzierenden, sekretorischen Zellenbilden die Hauptmasse des Prostataepithels und das Differenzierungskompartiment. Sie tragen den Androgenrezeptor (AR)und sind androgenabhängig, haben jedoch eine geringe Proliferationskapazität. Unter Androgenentzug erleiden die sekretorischen Zellen den programmierten Zelltod.

Die Basalzellenbilden das Stammzell- und Proliferationskompartiment. Sie grenzen das sekretorische Epithel vom Stroma (Bindegewebe der Prostata) ab und erhalten eine normale Beziehung zwischen dem Prostataepithel und dem Stroma aufrecht. Die Basalzellschicht enthält die teilungsfähigen Zellen, aus denen sich das Prostataepithel regeneriert. Die Basalzellen sind zwar androgenunabhängig, einige Basalzellen exprimieren jedoch den AR. Aus diesen AR-positiven Basalzellen entstehen die sekretorischen Zellen, die immer AR-positiv sind. Die Basalzellen sind resistent gegenüber dem Androgen-regulierten, programmierten Zelltod.

Die neuroendokrinen Zellenkommen verstreut im Prostataepithel vor. Sie sind extrem langlebig und teilen sich nicht mehr. Sie tragen keinen AR und exprimieren den endokrinen Marker Chromogranin A.

Die Differenzierungsvorgänge zwischen den verschiedenen Zelltypen und funktionellen Kompartimenten, die letztlich die Integrität des Prostataepithels aufrechterhalten, werden durch ein hormonelles Gleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenenbestimmt:

Die Differenzierung einer Basalzelle zu einer sekretorischen Zelle ist ein Androgen-regulierter Prozess und abhängig von der Anzahl der AR-positiven Basalzellen, die in diesen Differenzierungsprozess eintreten. Demgegenüber stehen die Östrogene, die diesen Differenzierungswandel blockieren und somit zur Verkümmerung des sekretorischen Epithels und zur Basalzellhyperplasie führen. Dieser Östrogeneffekt wird über den klassischen Östrogenrezeptor alpha (ER-alpha) vermittelt, der in der Basalzellschicht des Prostataepithels exprimiert wird. Im Stroma der Prostata werden Östrogen- und ER-alpha-vermittelt Wachstumsfaktoren gebildet, welche die Proliferation des Prostataepithels anregen. Östrogene stimulieren somit die Proliferation und hemmen die Zelldifferenzierung.