Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Prostatakrebs-Kompass

Pionierarbeit wurde auf dem Gebiet der Krebsstammzellen von Ernest McCulloch und James Till in Toronto in den 1950er und 1960er Jahren geleistet. Durch die Forschungsgruppe um John Dick wurde das alte Konzept neu belebt (Bonnet und Dick, 1997; Hope et al. , 2004; Lapidot et al. , 1994). Hierin wurde der Nachweis erbracht, dass bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) eine Leukämiestammzellfraktion mit den gleichen Oberflächenmarkern wie bei normalen hämatopoetischen Stammzellen vorhanden ist. Nur diese Krebsstammzellen konnten in immunsupprimierten Tieren AML auslösen.

Bei Brustkrebs wurde festgestellt, dass wenige hundert implantierte Krebsstammzellen einen Tumor induzieren konnten, während die Verpflanzung einiger hunderttausend der „normalen“ Krebszellen keinen Tumor auslösten (Al-Hajj et al. , 2003). Durch Strahlen- oder Chemotherapie werden diese Tumorstammzellen meist nicht abgetötet, da sie resistent gegen Apoptose sind. Zwar wird die Tumormasse verringert, die aggressiven Zellen werden jedoch selektiert (Al-Hajj et al. , 2003). Dies ist vermutlich der Grund dafür, dass auf eine deutliche Remission (Vernichtung der Hauptmasse des Tumors) häufig ein besonders aggressives, therapieresistentes Rezidiv folgt. Um Krebs nachhaltig zu heilen, müsste die Therapie gezielt gegen Tumorstammzellen gerichtet sein.

Ähnliche Ergebnisse wurden anhand von Biopsien menschlicher Karzinome bei Gehirntumoren (Galli et al. , 2004; Hemmati et al. , 2003; Singh et al. , 2003 und 2004), Kolonkarzinomen (O'Brien et al. , 2007; Ricci-Vitiani et al. , 2007) sowie bei Krebs im Hals- und Nackenbereich erzielt (Prince et al. , 2007). In all diesen Studien vermochte die verpflanzte Krebsstammzellfraktion in immunsupprimierten Mäusen Tumoren mit der ursprünglichen Histopathologie zu erzeugen. Auch beim Lungenkarzinom (Kim et al. , 2005), Pankreaskarzinom (Li et al. , 2007) und dem malignen Melanom (Monzani et al. , 2007) wurden derartige Krebsstammzellen nachgewiesen.

Normale Stammzellen sind in der gesunden Prostata für die Bildung des Gewebes verantwortlich, sie unterscheiden sich aber von Prostatakrebsstammzellen u. a. durch ihre Eigenschaften und Oberflächenmarker. In einer Studie mit Prostatakrebs-Biopsien aus Prostatektomien wurden Prostatakrebsstammzellen mit spezifischen Oberflächenmarkern isoliert und vermehrt (Collins et al. , 2005). In einer weiteren Studie (Gu et al. , 2007) wurde gezeigt, dass diese pluripotenten Krebsstammzellen die Fähigkeit haben, nach ihrer Verpflanzung in einen neuen Wirt (Maus) den ursprünglichen Tumor in seiner ganzen zellulären Mannigfaltigkeit (inklusive sekretorischer, Basal- und neuroendokriner Zellen) und hohen Ähnlichkeit in Bezug auf Histopathologie und Gleason-Score zu generieren. Die Krebsstammzellen waren überwiegend AR-negativ und hatten die Oberflächenmarker CD44, CD133 und CD117.

Weder eine Chemo- noch eine Strahlentherapie kann den Großteil der Krebsstammzellen abtöten (Guzman et al. , 2002; Jones et al. , 2004). So haben Studien (Bhatia et al. , 2003; Graham et al. , 2002) gezeigt, dass Krebsstammzellen in Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) auch nach Imatinib-Therapie gefunden werden. Stammzellen können in einen Ruhezustand übergehen, wo sie von Zytostatika nicht erreicht werden, Entgiftungstransportkanäle aktivieren und sich insbesondere durch die Aktivierung antiapoptotischer Signalwege vor dem Zelltod bewahren.

Beim Prostatakrebs könnten diese Prostatakrebsstammzellen letztlich auch der Grund dafür sein, dass die Hormonentzugstherapie seit ihrer Erfindung durch Huggins und Hodges im Jahre 1941 den Beweis schuldig geblieben ist, tatsächlich das Leben von Krebskranken zu verlängern. Zwar kann sie palliativ die Symptomatik der Erkrankungen und ihres Fortschreitens mildern, jedoch gibt es bis heute keinen schlüssigen Beweis, dass sie das Leben verlängern kann, wie die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie darlegen (Heidenreich et al. , 2014). Denn die Hormonablation scheint gegen Prostatakrebsstammzellen wirkungslos zu sein bzw. verschafft diesen sogar einen Überlebensvorteil (Litvinov et al. , 2003), indem sie die reifen Prostatakrebszellen abtötet, während Prostatakrebsstammzellen vom Hormonentzug nicht beeinträchtigt werden. Daher kommt es nach einer massiven Remission letztlich zum Fortschreiten der Erkrankung in das hormonrefraktäre Stadium, in dem der Tumor von primitiven Blasten-ähnlichen, androgenunabhängigen Krebszellen gebildet wird. Folgerichtig wäre das sinnvolle Hauptziel der Forschung, Mittel gegen eben diese Tumorstammzellen zu finden, während man die differenzierten, verhältnismäßig harmlosen Prostatakarzinomzellen unbehelligt lässt.

Leider ist dieses Unterfangen nicht einfach, weil Stammzellen im ganzen Organismus für die Regeneration des Gewebes verantwortlich sind. Alle Stammzellen abzutöten bedeutete, das Leben auszulöschen. Ziel wäre es daher, zunächst die wesentlichen Unterschiede zwischen gesunden und kranken Stammzellen zu definieren. Tatsächlich ergeben sich hieraus hochinteressante Therapieansätze.

Entzündungsprozesse scheinen eine zentrale Rolle in der malignen Entartung von Stammzellen zu spielen. Durch Entzündungsprozesse wandern Stammzellen in das Gewebe ein und können sich im Verlauf einer chronischen Entzündung maligne transformieren. Dies wurde unter anderem beim Magenkarzinom nachgewiesen (Houghton et al. , 2004).

Bei Entzündungsprozessen wird ein wesentlicher Signalweg aktiviert, der nukleäre Faktor kappaB (NF-kappaB). Die Aktivierung von NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen und ist auch ein entscheidender Faktor bei der Immortalisierung von malignen Stammzellen. Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

In einer aktuellen Studie (Birnie et al. , 2008) wurden Biopsien von gesundem und bösartigem Prostatagewebe untersucht und verglichen. Genexpressionsprofile von 581 Genen wurden erstellt und die Expressionsmuster mit RT-PCR, Flow-Zytometrie und Immunozytochemie validiert. Ein besonders deutlicher Unterschied war die Hochregulierung von Entzündungsgenen wie Interleukin-6 und NF-kappaB im Krebsgewebe. Ein Hemmstoff von NF-kappaB zeigte eine gezielte proapoptotische Wirkung auf Krebsstammzellen, während gesunde Stammzellen nicht beeinträchtigt wurden. Die Schlussfolgerung der Studie: NF-kappaB ist ein Hauptfaktor, der die Apoptoseresistenz von Krebsstammzellen kontrolliert, und damit ein attraktives Ziel chemopräventiver und chemotherapeutischer Interventionen.

Epitheliale Dünndarmkarzinome kommen im Gegensatz zu epithelialen Dickdarmkarzinomen extrem selten vor. Stammzellen dieser Darmregion weisen eine natürlich hohe Apoptoserate auf, während Dickdarmstammzellen eine sehr niedrige Apoptoserate und eine hohe Resistenz gegenüber Chemo- und Strahlentherapie aufweisen (Potten et al. , 1997). Eine NF-kappaB-Aktivierung ist im Dickdarmepithel besonders häufig.

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) wurde nachgewiesen, dass nur eine kleine Untergruppe der AML-Zellen mit einem Stammzell-Immunophänotyp in der Lage ist, Leukämie bei der Übertragung auf NOD/​SCID-Mäuse auszulösen. Diese Zellen sind besonders chemo- und strahlenresistent (Griffin, 2001). Diese Leukämiestammzellen wiesen eine konstitutive Aktivierung von NF-kappaB auf. Sie unterschieden sich nur auf diese Weise von Blutzellen mit ähnlichem Immunophänotyp aus gesundem Knochenmark und sicherten sich durch die Apoptosehemmung Unsterblichkeit (Guzman et al. , 2001). Diverse Polyphenole sind potente NF-kappaB-Aktivierungshemmer. In einer Studie führten fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole bei Leukämiezellen entweder zur Redifferenzierung oder zur Apoptose – eine Bestätigung der oben beschriebenen Zusammenhänge (Kawaii und Lansky, 2004). Granatapfel-Polyphenole und bestimmte andere Pflanzenstoffe greifen also direkt Krebsursachen, wie entzündungsaktivierte Krebsstammzellen, regulativ an, während gesundes Gewebe unbeeinflusst bleibt.