Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Prostatakrebs-Kompass

Der 1996 von Gustafsson entdeckte ER-beta, der vorzugsweise pflanzliche Phytoöstrogene bindet, wird dagegen überwiegend im sekretorischen Epithel exprimiert. Genetisch manipulierte Mäuse, denen der ER-beta fehlt, entwickeln im Alter spontan eine gutartige Prostatahyperplasie (Bonkhoff et al. , 2003; Krege et al. , 1998; Weihua et al. , 2001). Demnach schützt ein funktioneller ER-beta das Prostataepithel der Maus vor Hyperplasie.

Die prämalignen Vorläufer des Prostatakarzinoms werden unter dem Begriff „Prostatische intraepitheliale Neoplasie" (PIN) zusammengefasst (Foster et al. , 2000). Dabei wird zwischen Iow grade (LGPIN) und high grade (HGPIN) PIN unterschieden. Eine HGPIN ist Vorläufer von Prostatakarzinomen der Kategorie Gleason ≥ 7, während die atypische adenomatöse Hyperplasie ein möglicher Vorläufer hochdifferenzierter Prostatakarzinome (Gleason 6) ist. Nach Autopsiestudien geht HGPIN dem Auftreten eines Prostatakarzinoms um etwa 10 Jahre voraus (Wu et al. , 2004a).

Bei der bösartigen Transformation des Prostataepithels (HGPIN) kommt es zu schweren Differenzierungs- und Proliferationsstörungen im Zellsystem des Prostataepithels (Foster et al. , 2000). Die Proliferationsaktivität verlagert sich aus der Basalzellschicht (Proliferationskompartiment) in das sekretorische Epithel (Differenzierungskompartiment). Diese Umverteilung der Proliferationszone beruht auf einer abnormen Expression von Steroidrezeptoren (AR, ER-alpha, ER-beta) und Wachstumsfaktorrezeptoren (HER-1, HER-2, HER-3), die im normalen Prostataepithel im Proliferationskompartiment exprimiert und deren Liganden im Prostatastroma produziert werden (Bonkhoff et al. , 1998).

Hinzu kommen Störungen in der Regulierung des programmierten Zelltodes: Bcl-2 ( B-cell lymphoma 2 ), das im normalen Prostataepithel die Basalzellschicht vor dem programmierten Zelltod schützt, wird in etwa 20 % der HGPIN im sekretorischen Epithel überexprimiert und verhindert so im transformierten sekretorischen Epithel den programmierten Zelltod. Bcl-2-positive HGPIN zeigen auch eine verminderte oder fehlende AR-Expression, wodurch ihre Androgensensitivität abgesenkt oder sogar eingebüßt wird (Bonkhoff et al. , 1998 und 2003).

Die Gesamtmenge des menschlichen Genoms beträgt 3 Milliarden Basenpaare. Die aktive, Aminosäuresequenzen-kodierende DNA ist beim Menschen 90 Millionen Basenpaare groß und macht 3 % des Genoms aus. Das entspricht 25.000 Genen, die ungefähr 500.000 Proteine kodieren. Der Fadenwurm bringt es auf 19.000 Gene, der Gemüsekohl auf 100.000 Gene. Die Menge der Gene erklärt also nicht die Komplexität von Lebewesen. Der epigenetischen Regulation, d. h. dem aktiven An- und Ausschalten von Genen als Antwort auf Umweltreize, kommt eine sehr wichtige Rolle zu.

Auf jeder Stufe der Tumorentwicklung (s. Kapitel 3, Seite 17) werden Mutationen des Erbguts durch diverse Kanzerogene für die maligne Entartung der Zellen verantwortlich gemacht. Durch Mutationen veränderte Zellen (Initiation) reagieren auf Tumorpromotoren viel stärker und vermehren sich über Jahre oder Jahrzehnte durch klonale Amplifikation und Selektion zu präneoplastischen Zellpopulationen (Promotion). Die Tumorprogression wird durch weitere genetische Schäden, die Aktivierung von Protoonkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen charakterisiert.

Nachdem man sich jahrzehntelang die Antwort auf alle Fragen in der Entschlüsselung des menschlichen Genoms erhoffte, reift allmählich das Verständnis: Wir glauben zwar das Alphabet verstanden zu haben, aber wir haben noch lange kein Verständnis von der komplexen Kommunikation lebender Organismen. Immer mehr rücken die Zellkommunikation und die komplexen Prozesse, welche die Homöostase des Organismus und das Gleichgewicht zwischen Zellneubildung und Zelltod regulieren, in den Fokus der Forschung.

Das bisherige Konzept der Kanzerogenese hatte seine Berechtigung, jedoch war es in wesentlichen Teilen, der Zellkommunikation, inkomplett. Ob nun Fehler in der Erbinformation (Mutation) oder Störungen der Zellkommunikation gravierender sind, soll kurz praktisch demonstriert werden.

Der folgende Satz wird einmal ungeordnet wiedergegeben, was einer gestörten Zellkommunikation und einer Störung höherer Ordnungssysteme entsprechen soll. Beim nächsten Mal wird der identische Satz mit vielfachen Mutationen (= falsche oder fehlende Buchstaben) wiedergegeben:

Satz 1:an Geldern geführt diesem wird Jahrzehnten gegen den Verständnis Krebs verschlungen, der für viele tödlich endet auf und Erkrankte seit bisher Billiarden ein Kampf hat Basierend.

Satz 2:Basirend auf diese Verstandnis wird sit Jarzenten ein Kampf gegn den Krebs gefüt, der fr viele Erkrankte tödich endet und bisher Billiarden an Geldern verslungen hat.

Welcher Text war für Sie nun verständlicher?

Nicht immer muss sich der gesunde Menschenverstand mit der Molekularbiologie decken, wobei sich noch herausstellen wird, wer richtiger liegt. Doch auch die onkologische Forschung kommt immer mehr zu der Erkenntnis, dass gestörte Zellsignal- und Zellkommunikationswege wichtiger sind als Mutationen.

Tatsächlich kann eine Zelle eine große Anzahl von krebserregenden DNA-Schäden ansammeln, ohne als Krebszelle aktiv zu werden (Chin et al. , 2004). Selbst nach einer malignen Entartung kann eine Krebszelle trotz ihrer tumorigenen DNA-Schäden wieder phänotypisch normal werden, wenn sie sich in einem gesunden zellulären Umfeld (Nische) befindet. Dies wird später noch ausführlich aufgezeigt (s. Kapitel 3.4.2, Seite 30). Demnach scheinen höhere Ordnungsprinzipien und Zusammenhänge im Gewebe mindestens ebenso wichtig wie der Zustand der (Krebs-)Zelle zu sein.

Jedoch wird basierend auf einem einseitigen Verständnis seit Jahrzehnten ein Kampf gegen den Krebs geführt, der für viele Erkrankte tödlich endet und bisher Billiarden an Geldern verschlungen hat. Eines ist bisher sicher: Unser heutiges Verständnis von Krebs und Krebstherapie steht noch ganz am Anfang.

Um letztlich wirkungsvolle Krebstherapien zu entwickeln, benötigen wir ein umfassenderes Verständnis der Kanzerogenese und müssen – wie das Leben – in großen, komplexen Ordnungssystemen denken, in denen die Erhaltung der Ordnung und Homöostase durch komplexe Kommunikationsprozesse von zentraler Bedeutung ist. Hierbei sind zwei Ansätze der Forschung von großer Bedeutung: die Entdeckung der Krebsstammzellen als die möglicherweise wichtigsten Übeltäter sowie deren Entartung und Interaktion mit ihrer Nische, d. h. dem umliegenden Milieu und Zellverband (Matrix).

Krebszellen werden oft so beschrieben, als hätten sie alle das gleiche Potential sich zu vermehren und die Krankheit zu verschlimmern. Die Krebszellen eines Tumors sind jedoch nicht homogen: Für die Tumorprogression, -invasion und -metastasierung scheinen besonders aggressive Krebszellen verantwortlich zu sein, die Schlüsselmerkmale mit Stammzellen gemeinsam haben (Reya et al. , 2001). Durch ihre unbegrenzte Lebensdauer, ihre Fähigkeit ein großes Spektrum von Zelltypen hervorzubringen und ihre extrem hohe Proliferationsfähigkeit erlangen diese sogenannten Krebsstammzellen eine ganz besondere Rolle bei der Tumorentstehung und -metastasierung. Ihr Ursprung dürfte entweder in fehlregulierten geschädigten Stammzellen selbst oder in deren unmittelbaren Abkömmlingen liegen. Wie jede Stammzelle kann sich auch eine Krebsstammzelle unbegrenzt selbst erneuern, zugleich wird sie aber zum Quell einer theoretisch unbegrenzten Zahl jener abnorm differenzierten Zellen, welche den Großteil eines Tumors ausmachen. Diese sind allerdings von begrenzter Lebensdauer und können selbst keinen Tumor neu bilden. Durch ihre Fähigkeit der unbegrenzten Selbsterneuerung und Apoptoseresistenz kommt der Krebsstammzelle eine zentrale Rolle zu.