Dr. med. Ludwig Manfred Jacob - Prostatakrebs-Kompass

Abb. 8: Nicht-genotoxische Effekte von oxidativem Stress (adaptiert nach Lee und Lee, 2006a)

Der Signalweg des NF-kappaB wirkt auf direkte und indirekte Weise dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod entgegen. So bewirkt die Aktivierung von NF-kappaB eine gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine wie Bcl-2, FLIP, CIAP, XIAP, TRAF1 und TRAF2.

XIAP und CIAP inhibieren wiederum die Aktivität von apoptotischen Caspasen. Der NF-kappaB-Signalweg stellt damit auch ein starkes Gegengewicht zur TRAIL- ( Tumor Necrosis Factor Related Apoptosis Inducing Ligand- )vermittelten Apoptose dar (Luo et al. , 2005). Hemmstoffe der NF-kappaB-Aktivierung und Aktivatoren des TRAIL-Signalweges können von therapeutischem Nutzen sein, insbesondere in der Kombination mit Strahlen- und Chemotherapie, wo die NF-kappaB-Aktivierung die Tumorzellen vor der Apoptose schützt und ihnen so einen Überlebensvorteil verschafft.

Die Aktivierung von NF-kappaB ist auch ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung maligner Stammzellen (vgl. Kapitel 3.7.4, ab Seite 51). Normale, geschädigte Stammzellen zerstören sich durch Apoptose selbst, ihr genetischer Schaden kann nicht zu einem Krebszellklon proliferieren. Stammzellen mit NF-kappaB-Aktivierung sind jedoch durch die Apoptosehemmung unsterblich.

Matrixmetalloproteasen (MMP), deren Expression indirekt durch oxidativen Stress und Entzündungsprozesse gesteigert wird, spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorzellinvasion und Metastasierung (Stallings-Mann und Radisky, 2007), denn sie greifen die extrazelluläre Matrix (ECM) an. Die ECM besteht aus einem Netzwerk aus Proteinen und Proteoglykanen und gewährleistet die strukturelle Integrität. Sie stellt neben der GJIC einen wichtigen Kommunikationsweg für die Zellen untereinander dar. Eine intakte ECM ist ebenso Voraussetzung für die korrekte Regulation von Zellwachstum und Differenzierung. Freie Radikale schädigen neben der Induktion von Matrixmetalloproteasen die Strukturmoleküle der ECM auch direkt.

Kupfer spielt möglicherweise eine bislang weitgehend unterschätzte Rolle in der Kanzerogenese. Das Metall wirkt zytotoxisch und erzeugt oxidativen Stress und chronische Entzündungsreaktionen durch Interaktionen mit NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al. , 1998; Persichini et al. , 2006). Zudem stimuliert es die Neubildung von Tumorgefäßen. Die Kupferwerte von Krebskranken sind gegenüber Gesunden deutlich erhöht (Nayak et al. , 2003). In einer Untersuchung an 3000 Männern und 3244 Frauen erhöhten die prooxidativen Metalle Eisen und Kupfer das relative Krebserkrankungsrisiko um den Faktor 1,86 (Eisen) bzw. 1,89 (Kupfer), während niedrige Serumwerte das relative Risiko auf 0,96 (Eisen) bzw. 0,76 (Kupfer) senkten (Wu et al. , 2004b). Insbesondere in den letzten vier Jahren vor Diagnosestellung eines Karzinoms stieg der Kupferserumwert, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass dieser mit dem Tumorwachstum in Zusammenhang steht oder durch den Tumor verursacht wird (Coates et al. , 1989).

Therapeutisch verhindern Chelatoren die Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Krebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al. , 2000). Insbesondere bei der Entstehung von Alterskarzinomen wie dem Prostatakarzinom könnte die weit verbreitete chronische Kupferexposition eine bedeutende Rolle spielen. In Deutschland sind meist Kupferleitungen im Haushalt die wichtigste Quelle für eine Kupferüberversorgung.

Das folgende Kapitel stammt aus „Dr. Jacobs Weg des genussvollen Verzichts“ (2013) und hat für viele Krebserkrankungen Gültigkeit. Hintergrundinformationen zum Thema Natrium-Kalium- und Säure-Basen-Gleichgewicht finden Sie in Kapitel 6.4 ab Seite 175.

Birger Jansson vom MD Anderson Cancer Center in Texas sammelte Belege aus Ernährungsweisen, geographischen Zusammenhängen, der Gerontologie, dem Vergleich der Natrium-Kalium-Konzentration in gesunden und Krebszellen, dem Kaliumstatus von Patienten mit verschiedenen Erkrankungen sowie deren Risikokorrelation mit Krebs und fand einen gemeinsamen Nenner: Die enge Beziehung zwischen dem Natrium-Kalium-Verhältnis und Krebs. Dabei spielt das Natrium-Kalium-Verhältnis eine deutlich wichtigere Rolle als die Natrium- und Kaliumzufuhr für sich (Jansson, 1986). Viele bekannte krebserregende Stoffe, wie z. B. Dimethylhydrazin, senken den Kaliumgehalt einer Zelle und erhöhen deren Natriumkonzentration. Stoffe, die vor Krebs schützen, bewirken das Gegenteil. Dieselben Elektrolytverschiebungen treten bei steigendem Alter auf, das auch mit erhöhten Krebsraten assoziiert ist. Während hyperkaliämische Erkrankungen, wie z. B. Morbus Parkinson oder Morbus Addison, mit einem reduzierten Krebsaufkommen einhergehen, stehen hypokaliämische Erkrankungen wie Alkoholismus, Adipositas und Stress mit einem erhöhten Krebsaufkommen im Zusammenhang. Auch aus diesem Grund sollte über die Nahrung immer ausreichend Kalium zugeführt werden. Das molare Verhältnis von Kalium zu Natrium sollte am besten ≥ 5 sein, mindestens aber bei 1 liegen. Das intrazelluläre Kalium-Natrium-Verhältnis sollte größer als 10 sein (Jansson, 1990 und 1996).

Das verschobene Natrium-Kalium-Verhältnis bei Krebs ist nicht nur Korrelation, sondern auch Kausalfaktor. Einerseits geht durch ein hohes Natrium-Kalium-Verhältnis in der Ernährung die Funktion der Natrium-Kalium-Pumpe zurück, andererseits kommt es bereits früh zu einem fokalen Verlust der Natrium-Kalium-Pumpenaktivität, wenn in Leberzellen Krebs chemisch ausgelöst wird (Emmelot und Scherer, 1980).

In Tierstudien wurde ein Zusammenhang zwischen einem hohen intrazellulären Natriumgehalt und der Proliferationsfähigkeit von Zellen sowie der Malignität von Krebszellen nachgewiesen (Cameron et al. , 1980; Cameron und Smith, 1980; Smith et al. , 1978). Auch in Humanstudien wurde dieser Zusammenhang bestätigt: Anhand einer energiedispersiven Röntgenmikroanalyse wurden humane, intraoperative Biopsien verschiedener Schilddrüsenkarzinome untersucht (349 normale Biopsien, 408 gutartige Tumoren, 423 differenzierte Schilddrüsenkarzinome und 891 anaplastische Schilddrüsenkarzinome). Dabei ging die Malignität der Proben mit einem erhöhten Natrium-Kalium-Verhältnis in der Zelle einher. Das erhöhte Verhältnis wurde dabei meistens durch erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentrationen verursacht (Nagy et al. , 1983).

Auch in Biopsien von 10 Patienten mit einem Krebs des Urogenitaltraktes wurden mittels energiedispersiver Röntgenmikroanalyse die intrazellulären Gehalte von Natrium, Kalium und Chlorid gemessen. In allen drei Krebsarten (Plattenepithel-, Urothel-, Nierenzellkarzinom) war der intrazelluläre Natriumgehalt um mehr als das Dreifache erhöht, während Kalium um 32 %, 16 % bzw. 13 % erniedrigt war. Auch Chlorid war intrazellulär erhöht, allerdings weniger stark als Natrium. In Krebszellen war das intrazelluläre Verhältnis von Natrium zu Kalium durchschnittlich fünfmal höher als in normalem, humanem Urothel (Nagy et al. , 1981).

Der Natrium-Protonen-Antiporter ist für den zellulären Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt von entscheidender Bedeutung und der wichtigste Weg der intrazellulären Entsäuerung. Der Natrium-Protonen-Antiporter transportiert Wasserstoff-Ionen (H +) im Austausch gegen Natrium-Ionen aus der Zelle und reguliert so den pH-Wert (H +-Ionen) innerhalb der Zelle. Er wird durch den elektrochemischen Gradienten von Natrium angetrieben, der durch die Natrium-Kalium-Pumpe aufrechterhalten wird. Dadurch ist der intrazelluläre pH-Wert indirekt vom Natrium-Kalium-Verhältnis der Nahrung abhängig.