Juan C. Restrepo M - Cuidado del paciente con heridas - de lo básico a lo avanzado

Simultáneamente, las células endoteliales producen prostaciclina, que inhibe la agregación y limita este proceso. Otras sustancias que intervienen son: la antitrombina III (inhibe la formación de fibrina), la proteína C (inhibe al factor VIII y limita la adhesión) y el activador del plasminógeno y la plasmina (relevante en la lisis del coágulo).

Las plaquetas son importantes en la síntesis de factores de crecimiento necesarios para la curación de las heridas: el PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y el TGF β (factor de crecimiento transformador-β) con acción mitógena y quimiotáctica en los fibroblastos, el TGF α (factor de crecimiento transformador-α) y el EGF (factor de crecimiento epidérmico) que estimulan la reepitelización. La formación de un coágulo se produce por la cascada de coagulación que inician los elementos de la sangre por dos vías principales: la intrínseca y la extrínseca. Ambas llevan a la formación de trombina, enzima que transforma el fibrinógeno en fibrina y causa la coagulación de la sangre. Además de su función en la coagulación, la trombina activa las plaquetas.

El fibrinógeno y los receptores de superficie de las plaquetas se unen y se polimerizan para formar una matriz de fibrina; dan lugar a un trombo. El coágulo de fibrina produce hemostasia y junto con la fibronectina, proporciona una matriz provisional para la migración de monocitos, fibroblastos y queratinocitos. Igualmente, interviene en la respuesta inflamatoria a través de la bradiquinina y las fracciones C3a y C5a del complemento, que aumentan la permeabilidad vascular y atraen neutrófilos y monocitos al sitio de la herida. 2

Leucocitos (1º y 2º días). 3La fase inflamatoria se caracteriza por la llegada de los neutrófilos al sitio de la herida. A las seis horas de producida la lesión aparecen los neutrófilos atraídos por estímulos quimiotácticos específicos como el GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos, macrófagos), la calicreína y los fibrinopéptidos, que aumentan la expresión del complejo dimérico CD11/CD18 y facilitan la marginación vascular y la posterior diapédesis.

Cuando los neutrófilos salen al intersticio, suceden las interacciones «célula-célula» y «célula-matriz» favorecidas por las integrinas o receptores de superficie de los neutrófilos. Así se inicia la función de fagocitosis de bacterias y proteínas de la matriz por medio de la liberación de enzimas (hidrolasas, proteasas y lisozimas) y la producción de radicales libres de oxígeno. 4

Finalmente, los neutrófilos agotados quedan atrapados en el coágulo y se disecan con él, y los que permanecen en tejido viable mueren por apoptosis y posteriormente son removidos por los macrófagos o los fibroblastos.

Dos o tres días después de la lesión, se produce el acúmulo de monocitos que reemplazan a los neutrófilos. La presencia de los monocitos está estimulada por factores quimiotácticos, algunos compartidos con los neutrófilos y otros específicos; los últimos incluyen fragmentos de colágeno, elastina, fibronectina, trombina enzimáticamente activa, TGF β1, calicreína y productos de degradación de la matriz.

Los monocitos de los vasos, al llegar al tejido, se transforman en macrófagos y se unen a proteínas de la matriz extracelular gracias a receptores de integrina para promover la fagocitosis. 5

Así se producen la descontaminación del foco y el desbridamiento autolítico facilitado por la liberación de enzimas como la colagenasa. Las endotoxinas bacterianas activan la liberación de interleuquina (IL)-1 por parte de los macrófagos, que a su vez estimula la liberación de IL-8 que atraerá más neutrófilos, y aumenta así la destrucción tisular. Los procesos descriptos permiten la inducción de la angiogénesis y la formación de tejido de granulación.

Los macrófagos, cuando están unidos a la matriz extracelular, sufren un cambio fenotípico y de células inflamatorias se transforman en células reparadoras que liberan citocinas o factores de crecimiento (TGF α y β, PDGF, FGF e IGF-1) con una importante función en la neoformación tisular.

Fase proliferativa

Esta fase consta de los siguientes procesos: «fibroplasia», «angiogénesis», «reepitelización» y «contracción de la herida».

Fibroplasia (2º-3 erdías). Los fibroblastos constituyen las células más importantes en la producción de matriz dérmica. Llegan al sitio de la herida desde músculo, tendón y fascia entre 48 y 72 horas posteriores a la lesión. Una vez allí, migran con movimientos activos sobre una matriz laxa de fibronectina; para ello, el PDGF hace que exprese receptores de integrina α1 y α5, posibilitan la migración e interacción con los demás factores de crecimiento.

La matriz de fibronectina proporciona un molde para las fibrillas de colágeno e interviene en la contracción de la herida. La hipoxia en el centro de la herida favorece la liberación de TGF β1, PDGF, FGF, EGF y VEGF (factores de crecimiento estimulantes de la proliferación de fibroblastos). Idéntica acción tienen las citocinas liberadas inicialmente por las plaquetas y más tarde por los macrófagos.

Para movilizarse a través de la matriz de fibrina se requiere un sistema proteolítico que facilite el desplazamiento celular, el que está compuesto por enzimas derivadas de los fibroblastos, proteasas séricas (plasmina y plasminógeno del suero, activador del plasminógeno) y colagenasas (MMP-1 o metaloproteinasa de la matriz; MMP-2 o gelatinasa y MMP-3 o estromalisina). El PDGF estimula la liberación de estas proteínas del fibroblasto mientras que el TGF β induce la secreción de inhibidores de las proteinasas, controlan así la degradación de la matriz.

A medida que migran, los fibroblastos depositan una nueva matriz provisional de fibronectina y ácido hialurónico. Desde el tercero al quinto día son estimulados por citocinas y factores de crecimiento (TGF β, PDGF, TNF, FGF, IL1 e IL4) para comenzar a sintetizar la matriz de colágeno (tipos I, III y VI) y una vez que se depositó una suficiente cantidad, cesa la producción, debido a que el INF γ y la misma matriz inhiben la proliferación de fibroblastos y la síntesis de colágeno. 6

Angiogénesis (5º día). La angiogénesis o formación de tejido de granulación se inicia simultáneamente con la fibroplasia. Los vasos adyacentes a la herida emiten yemas capilares, en cuyo extremo se encuentran las células endoteliales que, al segundo día de iniciado el proceso de cicatrización, sufrirá un cambio fenotípico que les permite proyectar pseudópodos a través de las membranas basales fragmentadas y migrar al espacio perivascular. 7

En la proliferación endotelial son especiales el VEGF (factor de crecimiento vascular endotelial) y las angiopoyetinas (Ang). La Ang 2 interactúa con un receptor de las células endoteliales (Tie 2), volviéndolas más laxas y disminuye su contacto con la matriz para favorecer la acción del VEGF. El TGF β estimula la síntesis de fibronectina y proteoglicanos para constituir la matriz provisional, facilita la migración celular e induce el fenotipo de célula endotelial adecuado para la formación de tubos capilares.

Los componentes de la matriz como el SPARC (proteína acídica y rica en cisteína de la matriz celular) liberado por fibroblastos y los macrófagos, junto con la trombospondina y la tenascina son considerados proteínas antiadhesivas, porque desestabilizan las interacciones célula-matriz y favorecen la angiogénesis. Al mismo tiempo, la disminución de la tensión de O2, estimula a los macrófagos para que produzcan y secreten factores angiogénicos.

A medida que las células endoteliales migran hacia el intersticio forman brotes capilares que se dividen en sus extremos y luego se unen para formar asas que originan a los plexos capilares. Al cabo de 1 - 2 días después del cese de los estímulos angiogénicos, los capilares sufren una regresión por tumefacción mitocondrial en las células endoteliales de los extremos distales de los capilares, adherencia plaquetaria a las células endoteliales y, finalmente, ingestión de los capilares necrosados por los macrófagos. 8