El Concilio I de Nicea (325) significó un triunfo rotundo para los defensores de la ortodoxia, entre los cuales destacaban el obispo español Osio de Córdoba y el diácono —luego obispo— de Alejandría, Atanasio. El concilio definió la divinidad del Verbo, empleando un término que expresaba de modo inequívoco su relación con el Padre: homoousios, «consustancial». El «Símbolo» niceno proclamaba que el Hijo, Jesucristo, «Dios de Dios, Luz de Luz, Dios verdadero de Dios verdadero, engendrado, no creado» es consustancial al Padre. La victoria de la ortodoxia en Nicea fue seguida, sin embargo, por un posconcilio de signo radicalmente opuesto, que constituye uno de los episodios más sorprendentes de la historia cristiana. El partido filoarriano, dirigido por el obispo Eusebio de Nicomedia, logró alcanzar una influencia decisiva en la Corte imperial, y en los años finales de Constantino, y durante los reinados de varios de sus sucesores, pareció que el Arrianismo iba a prevalecen los obispos nicenos más ilustres fueron desterrados y —según la gráfica frase de san Jerónimo— «la tierra entera gimió y descubrió con sorpresa que se había vuelto arriana».
Desde mediados del siglo IV, el Arrianismo se dividió en tres facciones: los radicales «anomeos», que hacían hincapié en la desemejanza del Hijo con respecto al Padre; los «homeos», que consideraban al Hijo homoios —es decir, semejante— al Padre; y los llamados semiarrianos —los más próximos a la ortodoxia—, para los cuales el Hijo era «sustancialmente semejante» al Padre. La obra teológica de los llamados «Padres capadocios» desarrolló la doctrina nicena y atrajo a muchos seguidores de las tendencias más moderadas del Arrianismo, que en breve tiempo desapareció del horizonte de la Iglesia universal, para sobrevivir tan solo como la forma de cristianismo profesada por la mayoría de los pueblos germánicos invasores del Imperio. La teología trinitaria fue completada en el Concilio I de Constantinopla con la definición de la divinidad del Espíritu Santo, frente a la herejía que la negaba: el Macedonianismo. De este modo, antes de finalizar el siglo IV, la doctrina católica de la Santísima Trinidad quedó fijada en su conjunto en el «Símbolo niceno-constantinopolitano». Había, sin embargo, un aspecto de la teología trinitaria no declarado expresamente en el Símbolo: las relaciones del Espíritu Santo con el Hijo. Este punto daría lugar más tarde a la célebre cuestión del Filio que, destinado a convertirse en manzana de discordia entre el Oriente y el Occidente cristianos.
Definida ya la doctrina de la Santísima Trinidad, la teología hubo de plantearse de modo inmediato el Misterio de Cristo, no en relación con las otras Personas divinas, sino en sí mismo. La cuestión fundamental era, en sustancia, esta: Cristo es «perfecto Dios y perfecto hombre»; pero ¿cómo se conjugaron en Él la divinidad y la humanidad? Frente a esa pregunta, las dos grandes escuelas teológicas de Oriente adoptaron posiciones contrapuestas. La escuela de Alejandría hizo hincapié en la perfecta divinidad de Jesucristo: la naturaleza divina penetraría de tal modo a la humanidad —como el fuego al hierro candente— que se daría una unión interna, una «mezcla» de naturalezas. La escuela de Antioquía insistía, por el contrario, en la perfecta humanidad de Cristo. La unión de las dos naturalezas en Él sería tan solo externa o moral: por ello, más que de encarnación habría que hablar de inhabitación del Verbo, que habitaría en el hombre Jesús como en una túnica o en una tienda.
La cuestión cristológica se planteó abiertamente cuando el obispo Nestorio de Constantinopla, de la escuela antioquena, predicó públicamente contra la Maternidad divina de María, a la que negó el título de Theotokos —Madre de Dios—, atribuyéndole tan solo el de Christotokos —Madre de Cristo—. Se produjeron tumultos populares y el patriarca de Alejandría, san Cirilo, denunció a Roma la doctrina nestoriana. El papa Celestino I pidió a Nestorio una retractación, que este rehusó prestar. El Concilio de Éfeso (431), reunido entonces por el emperador Teodosio II, tuvo un desarrollo muy accidentado, por la rivalidad entre obispos alejandrinos y antioquenos. Mas al final hubo acuerdo y se compuso una profesión de fe en la que se formulaba la doctrina de la «unión hipostática» de las dos naturalezas en Cristo y se llamaba a María con el título de Madre de Dios. Nestorio fue depuesto y desterrado; grupos de partidarios suyos subsistieron, sin embargo, en el Cercano Oriente y constituyeron una Iglesia nestoriana que, durante muchos siglos, desarrolló una importante obra misional por tierras de Asia.
El Patriarcado de Alejandría había alcanzado creciente poder en la primera mitad del siglo V y varios de sus obispos intervinieron activamente en asuntos internos de la propia iglesia de Constantinopla. Ocurrió, además, que tras la muerte de san Cirilo, las tendencias extremistas se impusieron en Alejandría. La doctrina de Éfeso de las dos naturalezas en la única persona de Cristo pareció insatisfactoria a los teólogos alejandrinos, por entender que dos naturalezas equivalían a dos personas; y afirmaron que en Cristo no habría más que una naturaleza, puesto que en la Encarnación la naturaleza humana había sido absorbida por la divina. Esta doctrina —Monofisismo— la anunció en Constantinopla el archimandrita Eutiques, que fue privado de su oficio por el patriarca Flaviano. Intervino entonces el patriarca de Alejandría, Dióscuro, que consiguió el apoyo del emperador Teodosio II. Un concilio reunido en Éfeso (449), bajo la presidencia de Dióscuro, se celebró bajo el signo de la violencia. El patriarca de Constantinopla fue depuesto y desterrado; se impidió la lectura de la epístola dogmática del papa dirigida a Flaviano, de que eran portadores los legados pontificios, y se condenó la doctrina de las dos naturalezas en Cristo. El papa León Magno bautizó a esa asamblea con un apelativo que ha pasado a la historia: el «latrocinio de Éfeso».
Tan pronto como los emperadores Pulquería y Marciano sucedieron a Teodosio II, el papa León pidió la reunión de un nuevo sínodo ecuménico: fue el Concilio de Calcedonia (451). El concilio se adhirió de modo unánime a la doctrina cristológica contenida en la epístola de León Magno a Flaviano: «Pedro ha hablado por boca de León», aclamaron los padres. La profesión de fe que se redactó reconocía las dos naturalezas en Cristo, «sin que haya confusión, ni división, ni separación entre ellas». Pero el Monofisismo, lejos de desaparecer, echó raíces profundas en varías regiones de Oriente, y en particular Egipto, donde se tomó como bandera secesionista frente al Imperio. La condena del Monofísismo fue entendida como un ataque a su Iglesia y a las tradiciones de Atanasio y Cirilo. Un Patriarcado monofisita —que tenía tras de sí a los monjes y a la población indígena copta— surgió en Alejandría, frente al Patriarcado «melquita» o imperial.
Este contexto histórico explica los esfuerzos de los siguientes emperadores por hallar fórmulas de compromiso que, sin contradecir el Símbolo de Calcedonia, pudieran ser aceptables para los monofisitas y asegurasen la fidelidad de estas poblaciones al Imperio. En esta línea estuvo el Henotikon —edicto del emperador Zenón (482)— y la famosa cuestión de los Tres Capítulos, promovida por Justiniano, que no logró sus propósitos y produjo, en cambio, reacciones desfavorables en Occidente. La tentativa más importante fue la patrocinada por el emperador Heraclio, esforzado defensor del Oriente cristiano frente a persas y árabes. El patriarca de Constantinopla, Sergio, pensó que, sin negar la doctrina calcedonense de las dos naturalezas, podía afirmarse que, en virtud de la unión hipostática, existió en Cristo una sola «energía» humano-divina —Monoenergismo— y que Cristo tuvo una sola voluntad —Monotelismo—. Heraclio sancionó esta doctrina por el decreto dogmático Ecíhesis (638). La Ecthesis no solucionó nada, ni religiosa ni políticamente. Los monofisitas la rechazaron y en muy breve tiempo Palestina, Siria y Egipto cayeron en poder de los árabes. La cuestión cristológica llegó a su término cuando el Concilio III de Constantinopla (680-681) —sexto de los ecuménicos—, sobre la base de las cartas enviadas por el papa Agatón, completó el Símbolo de Calcedonia, con una expresa profesión de fe en las dos energías y dos voluntades en Cristo. El cristianismo monofísita ha perdurado hasta hoy en Egipto y Etiopía.
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