Dr. Freia Hünig - Das Psoriasis-Syndrom

Das Psoriasis-Syndrom

Dr. med. Dipl. Biol. Freia Hünig

Fachärztin für Haut- und Geschlechtskrankheiten

Impressum

Texte: Copyright © 2018 by Freia Hünig

Umschlag: Copyright © 2018 by Freia Hünig

ISBN: 9783745088403 Januar 2018

Verlag: Dr. Freia Hünig

Blaihofstr. 78

72074 Tübingen

fhuenig@icloud.com

Druck: epubli - ein Service der neopubli GmbH, Berlin

Inhalt

1 Einleitung

1.1 Vorwort

1.2 Allgemeine Einführung

2 Psoriasis-Charakteristika

2.1 Histologische Eigenschaften, zelluläre Differenzierungsmerkmale

2.2 Papillomatose und Angioneogenese

2.3 Neutrophile Spongiose

2.4 Köbner-Phänomen

2.5 Scharfe Begrenzung der Plaques

2.6 Epidermale Calcium-Verteilung

2.7 Apoptose

2.8 Psoriasis-Typen

2.9 Psoriasis susceptibility loci (PSORS)

2.10 Komorbiditäten

2.11 Auslösende Medikamente

2.12 Aktuelle Therapien

2.13 NF-κB/ IκB

2.14 Adrenozeptoren

2.15 Cholinerge Rezeptoren

2.16 Pattern Recognition Receptors

2.17 Antimikrobielle Peptide

2.18 Zytokine, Th17-Zellen

2.18.1 VEGF/VEGFR

2.18.2 TGF-ß1

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13

2.19 Immunbalance

2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

3.1 Allgemeine Einführung

3.2 ß-Adrenozeptoren (ßAR)

3.2.1 Signalübertragung der ßAR

3.2.2 ßAR –Regulierung

3.2.3 cAMP-abhängige Genexpression

3.2.4 cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

3.2.5 Calcium-Regulation durch ßAR

3.2.6 Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

3.2.7 Escape-Mechanismen der ß2AR

3.3 α-Adrenozeptoren (αAR):

3.3.1 Signalübertragung der α1AR

3.3.2 Calcium-Regulation durch Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren

3.3.3 Signalübertragung der α2AR

3.4 Cholinerge Rezeptoren (AChR)

3.4.1 Nikotinische Rezeptoren

3.4.2 Muskarinische Rezeptoren

3.5 Interaktionen adrenerger und cholinerger Rezeptorwirkungen

4 cAMP und epidermale Calcium-Regulation

4.1 Adrenerge Stimulation der Haut

4.2 Cholinerge Stimulation der Haut

4.3 Calcium-Regulation, epidermaler Calciumkreislauf, zelluläre Differenzierung

4.3.1 Der epidermale Calciumkreislauf [Hypothese]

4.3.2 SERCA-Inhibition: Folgen für Keratinozyten und Epidermis

4.4 cAMP-Mangel, Hedgehog, Hyperproliferation [Hypothese]

4.5 Die läsionale Überexpression von TGF-ß1 [Hypothese]

4.6 Apoptoseresistenz [Hypothese]

4.7 cAMP, Papillomatose und Angioneogenese

4.8 cAMP-Mangel und neutrophile Spongiose

4.9 Toll-like Rezeptoren (TLR) – Kontrolle und Entgleisung

4.10 ß2-Rezeptoren der Immunzellen

4.11 Cholinerge Rezeptoren auf Immunzellen

4.12 Angeborene Immunität unter ß2AR- Kontrolle

4.13 Zytokine

4.13.1 Gemeinsamkeiten inflammatorischer Zytokine [Hypothese]

4.13.2 IL-10

4.14 Die adaptive Immunabwehr

4.14.1 Immunbalance unter ß2AR- Kontrolle

4.15 Der tipping point [Hypothese]

5 Die Komorbiditäten

5.1 Arterielle Hypertonie

5.1.1 NO und cAMP

5.1.2 ß2AR und die Blutdruckregulation

5.2 Diabetes mellitus

1.1.1. Glukagonbereitstellung

5.3 Hypercholesterinämie

5.4 Adipositas

5.5 Metabolisches Syndrom

5.6 Arteriosklerose

5.7 Hyperurikämie

5.8 Depression

5.9 Zusammenfassung Komorbiditäten

6 Auslösende Medikamente

6.1 ß-Blocker

6.2 Lithium

6.3 NSAR (Acetylsalicylsäure, Indometacin)

6.4 Antimalaria-Mittel (Chloroquin u. Derivate)

6.5 IFNα

6.6 ACE-Hemmer (ACE-I)

6.7 Gemeinsamkeiten der auslösenden Medikamente

7 Antipsoriatische Therapien

7.1 UVB/UVA

7.2 Vitamin D

7.3 Dithranol (Anthralin)

7.4 Calcineurininhibitoren (CNI)

7.5 Glukokortikoide

7.6 Retinoide

7.7 Fumarsäure

7.8 Methotrexat (MTX)

7.9 PDE-4-Inhibitoren

7.10 Atropin

7.11 Isoproterenol-Creme

7.12 TNFα-Blocker, IL-12/-23-Blocker, IL-17A-Blocker

7.13 Gemeinsamkeiten antipsoriatischer Therapien

8 Diskussion – Eine neue Theorie der Psoriasis

8.1 Mögliche Ursachen eines primären cAMP-Defizits

8.2 Schluss

9 Abkürzungsverzeichnis

10 Abbildungsverzeichnis

11 Literaturverzeichnis

1 Einleitung

1.1 Vorwort

Vor Jahren in einer dermatologischen Vorlesung von Prof. M.

RÖCKEN:

Der Chefarzt der Universitäts-Hautklinik Tübingen hielt einen spannenden und inspirierenden Vortrag über Psoriasis und ihre Provokationsfaktoren. Wie nebenbei wies er auf ein Rätsel hin, das mich bis heute beschäftigt und Anlass zu dieser Arbeit gegeben hat. Die Vorlesung streifte die Komorbiditäten der Psoriasis, die zu Beginn des Jahrhunderts noch nicht so stark im Fokus standen wie heute, und machte deutlich, dass die arterielle Hypertonie bei Psoriatikern kein Zufallsbefund, sondern eine zu erwartende Begleiterkrankung ist. Entsprechend häufig erhielten und erhalten Psoriasis-Patienten eine Blutdruck-Medikation, und da ß-Blocker von verordnenden Ärzten seit vielen Jahren besonders gerne gewählt werden, konnte ihr Triggerpotential für die Psoriasis bereits frühzeitig beschrieben werden; allerdings eher in dem Sinne einer kuriosen Nebenwirkung unter vielen anderen. Jedenfalls erwähnte Prof. RÖCKEN das Auslösepotential der ß-Blocker für die Psoriasis und wies damit auf ein „Psoriasis-Paradoxon“ hin: Anzeichen adrenerger Unterversorgung der Haut bei einem systemisch gesteigerten Sympathikotonus. Dieser kleine Widerspruch ist Anlass und Gegenstand der vorliegenden wissenschaftlichen Auseinandersetzung.

1.2 Allgemeine Einführung

Psoriasis ist mit einer Ein-Jahres-Prävalenz von ca. 2,5% in der deutschen Gesamtbevölkerung vorhanden, wobei die Altersgruppen spezifische Prävalenz mit zunehmendem Alter bis auf 4% ansteigt [1]. Die Weltprävalenz wird mit 0,1- 2,8% angegeben. Psoriasis wurde im Altertum, in der griechisch-römischen Antike bis hinein in die Neuzeit nicht als eigenständige Erkrankung betrachtet, sondern undifferenziert als Lepra-artiger, ansteckender Aussatz, später als schwarzgallige Säfte-Erkrankung, als Unreinheit oder als Gottesstrafe aufgefasst. Entsprechend dieser Auffassungen war die Erkrankung schwer stigmatisierend und die Behandlungsmethoden waren abenteuerlich bis Gesundheit gefährdend. Erst im späten 19. Jahrhundert erfolgte ihre Benennung und ihre erste umfassende und präzise Beschreibung durch den Wiener Arzt Ferdinand Hebra (1816-1880). Die Psoriasis-Forschung im 20. Jahrhundert hat ein neues, theoretisches Verständnis der Erkrankung geschaffen und dazu geführt, dass heute wirksame Behandlungen wie z.B. Phototherapie, Biologicals oder Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE4-I) zur Verfügung stehen.

Die Psoriasis wird aktuell als T-Helferzellen (Th)17/Th1-vermittelte Autoimmunerkrankung aufgefasst, und die erfolgreichen Biological-Therapien, die Th17/Th1-Zytokine wie TNFα, IL-17 und IL-12/IL-23 als Targets verwenden, unterstützen dieses Verständnis.

Darüber hinaus wird die Psoriasis als Teil einer Systemerkrankung begriffen, die u.a. ein erhöhtes Risiko für arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Arteriosklerose, Adipositas bedeutet.

Obwohl die Komorbiditäten immer mehr Beachtung finden und ihre Therapie eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von Dermatologen und Internisten erfordert, fehlt bislang eine zusammenfassende ätiologische Deutung der unterschiedlichen Facetten der Systemerkrankung, was sich u.a. in den isolierten Therapien der Einzelerkrankungen widerspiegelt. Die vorliegende Arbeit versucht, diese Lücke zu schließen, und wird basierend auf lange bekannten und aktuellen Forschungsergebnissen ein übergreifendes, ätiologisches Modell des Psoriasis-Symptomkomplexes entwickeln und begründen.