Victor Miranda - Ginecología General y Salud de la Mujer

La historia natural del cáncer cervicouterino se inicia con la infección persistente por un genotipo de alto riesgo del virus papiloma humano (VPH), la cual condiciona una serie de alteraciones celulares, que pueden llevar al desarrollo de una lesión preinvasora. Esta lesión se caracteriza por ser asintomática, presentándose una serie de eventos progresivos y de larga evolución a nivel del epitelio cervical, que conducen a que una atipia celular se transforme en una neoplasia intraepitelial. Estos cambios pueden ser pesquisados por la citología exfoliativa y confirmados de forma histológica por una biopsia guiada mediante la visión colposcópica.

La infección persistente por los genotipos de alto riesgo del virus papiloma humano constituye la condición esencial en la patogénesis del cáncer cervicouterino y sus etapas preinvasoras. Hoy se sabe que existen entre 15 y 18 genotipos virales asociados con el cáncer cervical; entre ellos, los VPH 16, 18, 31 y 45 son responsables de cerca del 80% de los casos.

El genotipo 16 seguido del 18 son los que con más frecuencia se asocian a los cánceres escamosos. En los adenocarcinomas, el genotipo 18 presenta una alta prevalencia.

En las lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado encontramos también mayor prevalencia de los genotipos 16 y 18, apareciendo genotipos de bajo riesgo solo en lesiones de bajo grado y en porcentaje mínimo.

Si se comparan otros factores de riesgo bien conocidos para cáncer en el hombre, tales como el tabaco (cáncer de pulmón) y el virus de la hepatitis B (cáncer de hígado), el riesgo asociado de virus papiloma y cáncer cervical es mucho más alto. El riesgo relativo es alrededor de 10 para fumar y cáncer de pulmón, y 50 para el cáncer de hígado y virus hepatitis. Este riesgo es 500 veces para la relación del virus papiloma humano de alto riesgo y cáncer cervical. Otros factores de riesgo para el desarrollo de neoplasia intraepitelial y cáncer cervicouterino incluyen el comportamiento sexual, la edad, historia de tabaquismo, dieta, multiparidad, uso de anticonceptivos orales y inmunodeficiencias.

Se ha estimado que cerca de 80% de las mujeres y hombres se han expuesto al menos una vez al virus durante su vida. Esto hace que la infección por virus papiloma humano sea la enfermedad de transmisión sexual más prevalente y el cáncer cervicouterino constituya la consecuencia rara de esta infección. La exposición a estos virus ocurre por lo general durante la relación sexual, siendo la adolescencia el período de mayor exposición, relacionado con efectos hormonales que condicionan el cérvix en esta etapa de la vida. Es necesario destacar que no es indispensable el coito para esta transmisión, puesto que el contagio puede verificarse también por el contacto de piel a piel. La prevalencia de la infección viral en mujeres es alrededor de 30% antes de los 25 años, disminuyendo de modo gradual a cerca de 10% entre los 30 y 50 años, y menos de 5% en las mayores de 50. Aunque algunos estudios revelan un segundo aumento de prevalencia en estas mujeres, así como también una mayor tasa de persistencia de la infección.

La mayoría de estas infecciones por virus papiloma humano son transitorias y tienen una duración media de entre 6 y 8 meses para los virus de bajo riesgo y de 12 a 24 para los de alto riesgo. En una pequeña proporción de ellas (cerca de 10%) se produce la integración del virus papiloma humano a la célula huésped, causando una infección persistente, la que puede ser detectada mediante la presencia de RNA mensajero E6/E7. Aquellas mujeres con integración del genoma viral tienen un riesgo de manera significativa más alto de desarrollar una lesión de alto grado y un cáncer posterior.

La lista actual de genotipos de virus papiloma humano que guardan relación con el cáncer cervicouterino incluye alrededor de 15 a 18 de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 26, 53 y 66) y 12 de bajo riesgo (6, 11, etcétera). El DNA viral se identifica en 99,7% de los casos de cánceres invasores.

Historia natural de la neoplasia intraepitelial

Si bien la exposición de la población femenina al virus papiloma humano es muy frecuente, el cáncer cervicouterino es un fenómeno neoplásico bastante raro. La mayoría de las lesiones de bajo grado, como las neoplasias intraepiteliales 1 (NIE), están asociadas a una proliferación viral de carácter transitorio y la inmensa mayoría de ellas regresaran de forma espontánea sin mediar tratamiento alguno. Los estudios muestran tasas de regresión para NIE I de entre 70% y 80% de los casos y en adolescentes y mujeres menores de 25 años incluso de 90%

En contraste, las lesiones de alto grado, en especial las NIE III, tienen un potencial de progresión mucho mayor con tasas globales de 36% a 40%. La NIE II presenta un comportamiento biológico errático, desde su reproducibilidad diagnóstica hasta su real potencial oncogénico. Muchos clínicos enfrentan las NIE II como verdaderas lesiones precancerosas y las tratan igual que las NIE III, mientras que otros llegan a discutir su valor como entidad diagnóstica independiente. Algunas se comportarán como NIE I y otras como NIE III, con reportes de regresión de la NIE II hasta 50% en el seguimiento a largo plazo.

Si bien en algunas circunstancias se aprecian progresiones rápidas desde la infección por virus papiloma humano al cáncer invasor, la mayoría de la evidencia apunta a que esto es excepcional y lo habitual es que dicho fenómeno presente una lenta progresión, en un plazo variable de 10 hasta 30 años. Algunas investigaciones recientes demuestran que las lesiones asociadas al VPH 16 tienen más posibilidades de progresar a cáncer invasor que otros genotipos virales.

El objetivo principal del diagnóstico y tratamiento de una lesión preinvasora es evitar un cáncer invasor. La obtención de una muestra de tejido cervical y el adecuado diagnóstico histológico de ella, hacen posible el manejo de la lesión. En la mayoría de las circunstancias, la paciente será derivada a estudio, por presentar una sospecha diagnóstica originada en una alteración citológica significativa.

La citología exfoliativa y la tinción del Papanicolaou

Esta técnica introducida por el Dr. George Papanicolaou, en 1943, cuando publica su monografía Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear (“Diagnóstico del cáncer uterino por el extendido vaginal”) permanece vigente hasta nuestros días y ha servido de base para numerosos programas de prevención en todo el mundo, con éxitos de hasta 70% de reducción de la mortalidad. En nuestro país está establecido desde fines de los setenta y reestructurado en los años noventa a su estructura actual, con toma de citología a la población femenina de entre 25 y 64 años en forma trianual, exhibiendo 58% de disminución en la mortalidad por cáncer cervicouterino.

El establecimiento de programas de tamizaje organizados y de alta cobertura, basados en la citología exfoliativa (test de Papanicolaou), han logrado reducir de modo significativo la incidencia y mortalidad del cáncer cervicouterino. Sin embargo, las tasas de enfermedad preinvasora permanecen altas en todo el mundo. En Chile, se estiman 15.000 nuevos casos al año, según datos del Minsal.

La implementación del sistema de Bethesda para el reporte de las citologías se originó en la necesidad de homogeneizar los informes ante situaciones médicas, técnicas y también médicas y legales. Como todo cambio, al inicio su aceptación fue discutida, pero pronto las ventajas de tener un lenguaje común que abarca todas las posibilidades de situaciones citológicas, se ha impuesto casi de manera universal. Además, este sistema tiene el mérito de haber agrupado las alteraciones que sugerían una lesión intraepitelial en solo dos niveles, de bajo y alto grado, facilitando la interpretación y manejo de estas lesiones. Con pequeñas modificaciones, esta forma de comunicar los resultados citológicos se ha consolidado y ha llegado a ser el lenguaje preferido para referirse a situaciones clínicas, análisis poblacionales, y por ende también en la literatura de la patología cervicouterina.