José Peña Durán - Fundamentos del diagnóstico y tratamiento del cáncer en adultos

Existen ocho “hitos” o “Hallmarks” en la progresión del cáncer: mantención de señalización proliferativa, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, adquisición de inmortalidad replicativa, inducción de angiogénesis, activación de la capacidad de invasión y metástasis, reprogramación del metabolismo energético y evasión de la destrucción inmune. La adquisición de ellos se ve facilitada por la inestabilidad genómica y la inflamación crónica.

Los tumores malignos son tejidos complejos, compuestos por múltiples tipos celulares organizados, y no una masa homogénea de células desdiferenciadas y proliferantes. Además de las células cancerosas propiamente tal, son importantes otros tipos celulares que forman parte del microambiente tumoral: células endoteliales, pericitos y células del sistema inmune. Este hecho contribuye a la heterogeneidad de los tumores, que a su vez dice relación con la resistencia al tratamiento.

El cáncer se comporta como una enfermedad sistémica, sobre todo cuando está avanzado. Y son las metástasis las que determinan el fallecimiento del paciente oncológico en la mayoría de los casos. Dentro de ese mismo punto, hasta ahora la comprensión del rol del contexto, vale decir del microambiente en los sitios de metástasis, es relativamente pobre, al comparar con el de las células neoplásicas propiamente tal.

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es un conjunto muy heterogéneo de enfermedades: existen más de cien tipos y, en general, se nombran de acuerdo a la célula que los origina. En adultos, el 90% de los tumores malignos son derivados de epitelios y se les llama carcinomas; cuando se originan en una glándula se llaman “adenocarcinomas” (ej. de pulmón, mama, próstata, estómago, colon, vesícula, etc.). Otros tipos importantes de neoplasias epiteliales son los carcinomas “escamosos” (ej. de esófago, laringe, pulmón, cavidad oral, etc.). Asimismo, existen otras histologías epiteliales, como células claras (típicamente de origen renal), uroteliales, hepatocelulares, neuroendocrinos y germinales, entre otros. Los melanomas, que derivan de los melanocitos, en su mayoría cutáneos, forman un grupo aparte. Los sarcomas son cánceres raros que, en conjunto, representan la minoría de los casos (1%), y derivan de células provenientes del mesénquima (ej. tejido conectivo, cartílago, hueso, etc.). Finalmente, otro gran grupo es el de las neoplasias del tejido hematopoyético o cánceres hematológicos (leucemias, linfomas, mieloma múltiple).

Todos los cánceres o tumores malignos tienen en común un trastorno en la diferenciación y una proliferación relativamente descontrolada por parte de las células neoplásicas, que adquieren la capacidad de invadir más allá de los límites normales de su tejido y, eventualmente, dar metástasis a distancia.

Cáncer, una enfermedad genética

El cáncer se considera una enfermedad genética, pues son cambios en la actividad de ciertos genes los que hacen posible el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Estos cambios o mutaciones son en su gran mayoría somáticos, no germinales (o sea ocurren en el sitio que se está transformando en cáncer y no son heredados de padres a hijos), y son resultado de complejas interacciones. Dentro de los citados cambios a nivel del material genético se cuentan sustituciones de bases nitrogenadas, inserciones o deleciones de segmentos de ADN, rearreglos y aumento del número de copias (ej. amplificación génica), etc. Asimismo, las células cancerosas pueden adquirir material genético exógeno, tras la infección por algunos virus, como el del papiloma humano. Finalmente, también pueden contribuir los cambios epigenéticos, que alteran la estructura de la cromatina y la expresión de los genes sin cambiar directamente el ADN.

Todos estos cambios están sujetos a un proceso análogo al descrito por Darwin para la evolución de las especies: la variación genética que adquieren las células individuales es azarosa, pero la selección natural actúa sobre la diversidad fenotípica resultante. Así, se verán favorecidas las células cuyas alteraciones genéticas les permitan proliferar o, más importante, sobrevivir más efectivamente que sus vecinas. Este concepto es muy relevante tanto para la progresión del cáncer como para el desarrollo de resistencia a sus tratamientos: por ejemplo, las células que adquieran cierta ventaja selectiva para sobrevivir en un tejido extraño (ej. hueso, hígado, etc.) van a tener más posibilidad de generar metástasis a dichos sitios. En la misma línea, si los cambios genéticos permiten resistir la acción de un tratamiento, las células que los tengan se verán favorecidas al aplicarse dicho tratamiento.

Mutaciones “Drivers” y “Passengers”

De lo anterior se desprende que no todos los cambios genéticos tienen la misma importancia en la progresión del cáncer. Efectivamente, podemos dividirlos en dos grandes grupos: “Drivers” y “Passengers”. Los primeros confieren una ventaja de crecimiento o supervivencia y son seleccionados durante la evolución del cáncer; el resto son solo “Passengers” y no están implicados causalmente en la enfermedad. Es relevante que esta clasificación depende de cada tumor, no de los genes particulares, y puede evolucionar en el tiempo. La condición de “Driver” puede determinarse mediante estudios preclínicos (ej. análisis estadístico, identificación de mutaciones recurrentes, etc.), pero también puede inferirse en la clínica, ya que ciertas alteraciones “Driver” pueden ser tratadas dirigidamente. Por ejemplo, las mutaciones activantes de la Serino-treonina kinasa de BRAF (V600E la más frecuente), que es parte de la vía de señalización de las MAP-Kinasas, se encuentran en alrededor de 50% de los pacientes con melanoma cutáneo avanzado y clínicamente se consideran “Drivers” en esa enfermedad: al bloquear esta vía con inhibidores de BRAF se logra controlar la enfermedad tumoral en un alto porcentaje de los casos. No obstante, no se obtienen los mismos resultados en pacientes con cánceres colorrectales, con la misma mutación y el mismo tratamiento. En la misma línea, una mutación puede no ser “Driver” hasta que un tratamiento induzca una presión selectiva que la favorezca. Por ejemplo, una mutación que permite sobrevivir a pesar del bloqueo de cierta vía de señalización va a seleccionarse al bloquear esa vía. Teniendo esto en cuenta, es altamente probable que la mayoría de los cánceres tengan más de un “Driver” y que su número pueda ir variando en el tiempo, tanto por la evolución natural de la enfermedad como por los tratamientos que se aplican. Llevando este concepto a la progresión metastásica, algunas mutaciones pueden ser “Drivers” en ciertos sitios metastásicos y no en otros; por ejemplo, si permiten sobrevivir en el microambiente de la médula ósea, pero no del cerebro, van a prosperar en metástasis óseas, pero no en el parénquima cerebral.

Es destacable que hay una amplia variación en la cantidad de mutaciones presentes en los distintos tumores. En términos generales, los cánceres hematológicos y los pediátricos, en conjunto considerados como más curables que los tumores sólidos del adulto, muestran “cargas mutacionales” más bajas al comparar con estos últimos. Dentro de los tumores con más mutaciones están los que tienen “inestabilidad microsatélite” (de distintos orígenes pero típicamente colorrectales), el cáncer pulmonar y el melanoma. En los primeros la inestabilidad microsatélite, que es un marcador de un defecto en la reparación del ADN, explicaría el fenómeno; en los dos últimos sería por el daño al ADN, producto del tabaquismo en cáncer pulmonar, y por la luz ultravioleta en el melanoma.