Patricia Yolanda Ciavarelli - Neurofibromatosis Tipo 1

Patricia Yolanda Ciavarelli

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Portadilla Neurofibromatosis Patricia Yolanda Ciavarelli

Legales Ciavarelli, Patricia YolandaNeurofibromatosis tipo 1 / Patricia Yolanda Ciavarelli. - 1a ed. - La Plata : Arte editorial Servicop, 2020.Archivo Digital: descarga ISBN 978-987-803-009-81. Medicina. I. Título.CDD 616.99383 Prohibida su reproducción total o parcial por cualquier medio de impresión en forma idéntica sin la autorización expresa de la autora. ©2020 Patricia Yolanda Ciavarelli www.pciavarelli.com Instagram: @patriciaciavarelli Facebook: Patricia Ciavarelli Neurofibromatosis Digitalización: Proyecto451 Queda rigurosamente prohibida, sin la autorización escrita de los titulares del “Copyright”, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción parcial o total de esta obra por cualquier medio o procedimiento, incluidos la reprografía y el tratamiento informático. Inscripción ley 11.723 en trámite ISBN edición digital (ePub): 978-987-803-009-8

1. Historia de NF1

2. Nociones básicas de genética 2. NOCIONES BÁSICAS DE GENÉTICA 2.1 Estructura génica En 1987 se localizó el gen causante de la neurofibromatosis mediante técnicas de clonación posicional en la región pericentromérica del cromosoma 17, en la zona 17q11.2 (Fig. 4). Fig 4. El gen NF1 fue identificado en 1990, de acuerdo a GRCh38.p12 (2) .

2.1 Estructura génica

2.2 Genética molecular 2.2 Genética molecular Realizaremos un breve análisis de las diferentes variantes patógenas (antes denominadas mutaciones) que inactivan al gen de la NF1. La NF1 presenta una alta tasa de mutaciones, ocurre una cada 10.000 gametas por generación (100 veces mayor que cualquier otro gen). Esta elevada tasa de mutaciones es atribuída a su gran tamaño. Más del 50% de los pacientes no tienen antecedentes familiares o sea que presentan mutaciones “de novo”. La penetrancia es completa luego de la infancia y su variabilidad clínica es muy alta no sólo entre individuos no relacionados; sino también entre individuos afectados dentro de una misma familia (portadores de la misma mutación) y en una misma persona en diferentes momentos de su vida. Esto sugiere que existen factores modificadores o epigenéticos responsables de la variabilidad de la expresión fenotípica de NF1 (3). Identificar las alteraciones que causan este síndrome resulta un desafío complejo debido al gran tamaño del gen, a la ausencia de puntos con alta probabilidad de mutaciones (hotspots) y a la existencia de pseudogenes (4). Aún así, se han descripto más de 1200 mutaciones diferentes (5). La mayoría de las alteraciones (~ 85-90%) son mutaciones puntuales: sustituciones, inserciones y deleciones. Otras alteraciones son deleciones o duplicaciones de uno o varios exones (~2%) y microdeleciones (~ 5-10%) que abarcan el gen NF1 y genes vecinos (6). Las alteraciones puntuales y las deleciones/duplicaciones pequeñas dan lugar a una proteína trunca originada por mutaciones sin sentido (non sense), pequeñas deleciones /inserciones con cambio en el marco de lectura (frame shift) y del sitio de splicing (splicesite). También se han descripto variantes patógenas (ex mutaciones) con cambio de sentido (missense) que producen alteraciones en la función de la neurofibromina. Como se dijo anteriormente las alteraciones del gen NF1 dan lugar a un fenotipo extremadamente variable, motivo por el cual resulta aún hoy muy difícil establecer correlaciones genotipo- fenotipo (7) (algunas ya han sido descriptas).

2.3 Función de la neurofibromina 2.3 Función de la neurofibromina La neurofibromina regula negativamente la actividad Ras, favoreciendo la forma inactiva –Ras unido a GDP- en detrimento de la forma activa –Ras unido a GTP- (Figura 5). Por lo tanto, la existencia de mutaciones en NF1 que den lugar a alteraciones estructurales o ausencia de neurofibromina producen un aumento constante de la forma GTP- Ras, acelerando diversas cascadas de señalización que llevan a un aumento de la supervivencia, la proliferación y migración celular. La vía RAS/MAPK es crítica para el normal desarrollo y regulación de la proliferación, diferenciación, crecimiento, apoptosis y senescencia celular. La desregulación de esta vía causa desórdenes genéticos con características clínicas semejantes, denominados Rasopatías o Sindromes RAS/MAPK (8). Estos desórdenes incluyen además de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) causada por haploinsuficiencia de neurofibromina; el síndrome de Legius (haploinsuficiencia de SPRED1); el síndrome de Noonan (NS) (mutaciones en PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, BRAF y NRAS); el síndrome de Leopard (mutaciones en PTPN11 y RAF1); el síndrome de Costello (mutaciones activadoras en HRAS); el síndrome cardiofaciocutáneo (CFC) (mutaciones en BRAF, MAP2K1 / 2 y KRAS); el síndrome similar a Noonan (mutaciones en SHOC220 o CBL) y otros. Fig. 5. La vía RAS/MAPK cuya alteración es responsable de múltiples sindromes (Rasopatías) como la neurofibromatosis. Como ya se explicó, la neurofibrina actúa regulando negativamente a RAS, reduciendo la proliferación celular y diferenciación, previniendo la activación de la vía P13K/AKT/mTOR. En consecuencia, la pérdida de la función de NF1 aumenta los niveles de RAS-GTP y se activan todas las vías efectoras aumentando la proliferación celular y disminuyendo la apoptosis, como se comprueba en los neurofibromas y en los tumores malignos de nervio periférico. La activación del RAS también activa la vía Raf-MAK/MEK (mitogen-activated-kinasa) para estimular al ERK (extracelular signal-relatedkinasa), la cual ingresa al núcleo celular y promueve la transcripción (9). En síntesis, la variación patógena del gen NF1, afecta a la proteína neurofibromina que inhibe el crecimiento celular y de este modo queda liberada la cascada RAS con la producción de tumores (Fig. 6). Fig. 6. Síntesis Gen-Proteína-Función

3. Criterios diagnósticos de la neurofibromatosis tipo 1 3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 En 1987 el NIH (Instituto de Salud de EE. UU.) (10). definió los criterios en los que se basa el diagnóstico de la NF1 (revisados en 1997, actualmente en estudio por grupo de expertos), teniendo que cumplirse al menos 2 de los siguientes 7 criterios para llegar al diagnóstico de NF1: • Seis ó más manchas café con leche (11). de > 5mm (prepuberal) o > 15 mm (postpuberal). • Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme. • Pecas axilares o inguinales (signo de Crowe). • Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris). • Glioma del nervio óptico. • Una lesión ósea característica, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la cortical ósea de los huesos largos con o sin pseudoartrosis. • Un familiar de primer grado (hijo, hermano, padre o madre) con los criterios anteriores. Vale la pena remarcar que estos criterios son muy sensibles y específicos en adultos; pero la aplicación en niños menores de 8 años puede variar. Además, no tienen en cuenta otras manifestaciones, como la dificultad de aprendizaje, los tumores malignos de la vaina nerviosa o la macrocefalia. Un estudio retrospectivo sobre 1.900 casos en el año 2000 demostró que casi el 50% de los casos esporádicos de NF1 no cumplían criterios diagnósticos antes del año de vida, mientras que a los 8 años, sí los cumplían el 97% y el 100% a los 20 años de edad. En niños los criterios clínicos más comunes son las máculas (manchas) café con leche (95-100%), pecas en axilas o ingle (81%) y nódulos de Lisch (50-90%). Los Neurofibromas (15%), las lesiones óseas (60%) y los gliomas del óptico (15%), junto con el familiar de primer grado afectado completan los criterios. Otras manifestaciones cardiovasculares, gastrointestinales y endócrinas pueden asociarse en la NF1.