Patricia Yolanda Ciavarelli - Neurofibromatosis Tipo 1

Hemos evaluado a cada uno de nuestros pacientes y pudimos observar la preponderancia de manchas, nódulos o pecas. Podemos describir 4 formas de presentación dermatológica (Fig. 9) de la NF1 en nuestros pacientes:

a) Forma macular (MCL y pocos nódulos dérmicos).

b) Forma nodular (predominio de nódulos y pocas MCL).

c) Forma pecosa.

d) Forma mixta.

Fig. 9. Formas de presentación dermatológica en la NF1 en nuestra serie

Diagnóstico diferencial de la NF1

Debemos descartar otras enfermedades en las cuales podemos encontrar manchas café con leche en el examen físico. Enumeramos estas entidades a continuación:

• Síndrome de Legius. El síndrome de Legius (Fig. 10) es un trastorno autosómico dominante resultante de la mutación del gen SPRED1 , muestra similitudes clínicas con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1); pero con menor gravedad.

Los afectados tienen MCL, pueden presentar pecas y NO presentan tumores, ni nódulos de Lisch (ver Facomatosis o Rasopatías).

• Síndrome LEOPARD/Noonan con lentígines.

• Síndrome de MCL familiares.

• Síndrome de McCune-Albright.

• Neurofibromatosis tipo 2.

• Piebaldismo.

• Síndrome de cromosoma en anillo.

Otras: síndrome de Noonan, síndrome cardio-facio-cutáneo, esclerosis tuberosa, síndrome de Bloom, ataxia-teleangiectasia, anemia de Fanconi, síndrome de Rusell-Silver, síndrome de Turner, síndromes MEN I y MEN II, síndrome de Johanson-Blizzard, síndrome de Rubenstein-Taybi.

Fig. 10. Sindrome de Legius

Las pecas o efélides son bien específicas de la NF1 y forman parte de los criterios cardinales (Fig. 11). Se consideran casi patognomónicas de la enfermedad. Sólo superadas por las MCL en términos de frecuencia, relacionadas con la edad, generalmente, ocurren entre los 3 y 5 años, en las axilas y / o ingle (17) (18) ; la mayoría de los pacientes adultos tienen las pecas. Su incidencia es muy variable, oscilando entre el 21% y el 93,7%, incluso dentro de series exclusivamente pediátricas. Pueden observarse también en otros sitios, que no sean zonas de flexión, como en el cuello y los senos, alrededor de los labios, e incluso en el tronco, en los adultos. Su apariencia es similar a la de las pecas inducidas por el sol; pero en particular, éstas, se producen casi exclusivamente en áreas con mínima o ninguna exposición al sol.

Su tamaño oscila entre 1-3 mm, distinguiéndolos de las MCL. La causa de estas lesiones es desconocida; pero se ha sugerido que podría ser debido a la mayor fricción, la temperatura y / o humedad inherente a estas áreas (19).

Fig. 11. Pecas axilares

Diagnóstico diferencial. Otras enfermedades con efélides:

• Síndrome de Legius.

• Síndrome LEOPARD/Noonan con lentígines.

• Síndrome de Peutz-Jeghers.

• Síndrome de Cowden.

• Síndrome de Carney.

• Otras: síndromes con fotosensibilidad, epidermólisis ampollosa simple con pigmentación moteada.

La hiperpigmentación generalizada (aunque no se ha estudiado en profundidad) es un hallazgo encontrado en pacientes con NF1 en comparación con sus padres no afectados o hermanos.

Curiosamente, las regiones del cuerpo involucradas de los pacientes con NF1 segmentaria a menudo tienen un fondo de hiperpigmentación que está bien delimitada de la piel no afectada.

Los melanocitos de la piel hiperpigmentada tienen una variación patógena (mutación) de un sólo golpe (one hit), mientras que los de las MCL superpuestas tienen dos hits (20) . Esto sugiere fuertemente que en los pacientes con NF1, el aumento del nivel global de pigmentación observada es probablemente debido a la mutación en los melanocitos (one hit). Recientemente se ha demostrado in vitro que los melanocitos con mutación en el gen NF1 reproducen esta hiperpigmentación, la cual se atribuye a la sobreexpresión del factor de transcripción MITF, la tirosinasa y la tautomerasa dopacroma, agentes todos ellos involucrados en la melanogénesis.

El neurofibroma se considera otro de los signos importantes en el diagnóstico de NF1 (Fig.12,13). Los Neurofibromas puede ocurrir en cualquier lugar del cuerpo y hay una amplia variación en su forma y tamaño. La terminología ha variado y, a veces, ha sido algo confusa. En general, los tumores “cutáneas” o “dérmicos” son en forma de cúpula, suave, carnosos, y del mismo color de la piel o ligeramente hiperpigmentados y la localización “subcutánea” es una variedad nodular (15) (19).

Los neurofibromas cutáneos o dérmicos (21) (22) generalmente no se manifiestan hasta la pubertad (20) y pueden aumentar en tamaño y número durante la edad adulta, la pubertad y el embarazo (23) (24) (25) (26) (27). Los neurofibromas constituyen una fuente importante de morbilidad debido a la cantidad, la visibilidad y el tamaño de estos tumores.

La presencia de mastocitos puede producir prurito y si son múltiples y en lugares visibles, problemas estéticos. Pueden ser removidos por un cirujano plástico y en algunos casos recidivan.

Los tumores se componen de células de Schwann, fibroblastos, mastocitos y células del perineuro. También hay una mezcla de colágeno y matriz extracelular. De manera análoga a los melanocitos, las células de Schwann dan origen a los neurofibromas y se ha demostrado que presentan un segundo hit en el gen NF1, el último de éstos difiere en cada tumor en un mismo paciente. Tanto las células de Schwann, como los melanocitos comparten una herencia común en la cresta neural y pueden derivar de un precursor bipotente glial melanocítico.

Fig 12. Clasificación de los nódulos dérmicos

Fig. 13. Neurofibromas dérmicos (nódulos)

Diagnóstico diferencial con otras enfermedades con tumoraciones subcutáneas:

• Lipomatosis.

• Síndrome de Proteus.

• Malformaciones vasculares combinadas complejas.

La mácula azul-rojo son lesiones de 1-2 cm de diámetro de un color rojo-azulado tenue, ligeramente abultadas adquiriendo forma de cúpula con el tiempo, depresibles y suaves a la palpación, mal definidas, y aparecen principalmente en el tronco (14) antes o durante la pubertad.

Histológicamente las MAR se caracterizan por la proliferación de tejido neural que rodea o infiltra los vasos en la dermis papilar y reticular, engrosando las paredes de los mismos. La fuente de su color rojo es obvia; cuando se produce la hemostasia en estas lesiones se desarrolla un tinte azulado.