Thomas Garbe - Naturphilosophie der Ernährung

Stoffe, die lipophiler sind als der Alkohol, etwa die weitgehend wasserunlöslichen halogenierten Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform), dringen in die Membran ein, aber nur bis in die hydrophile Kopfregion der Membranlipide. Noch lipophilere Stoffe – z.B. kurzkettige Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Tetralin – durchdringen die Membran völlig. Tabelle II-1 listet Stoffe auf, deren pro-oxidative Toxizität empirisch belegt ist. Die tatsächliche Zahl von lipophilen Pro-oxidantien ist sehr viel größer, da fast alle kleinmolekularen Kohlenstoffverbindungen einen lipophilen Charakter haben.

Die Exposition mit natürlichen Lipophilen ist, mit Ausnahme vergorener alkoholischer Getränke und stark wirkenden Drogen, undramatisch. Dagegen mahnt die weit fortgeschrittene Verwendung unterschiedlichster synthetischer (xenobiotischer) Wirkstoffe für alle Lebensbereiche dazu, ihre Exposition eher zu vermeiden. Die Kombination verschiedener Lipophile potenziert die membrantoxische Wirkung des einzelnen Lipophils, weil sie Synergismen ermöglicht. Sie beruhen darauf, dass verschiedene Lipophile an verschiedenen Stellen der Membran wirksam werden: von der membranstabilisierenden Wassermatrix über den hydrophilen Kopf bis zum hydrophoben Schwanz (Abb. II-2b, c). Das potenziert die strukturellen Verzerrungen, die zur Erzeugung von Sauerstoffradikalen führen. Dementsprechend ist generell davon abzuraten, verschiedene Medikamente oder Freizeitdrogen, die allesamt lipophile organische Verbindungen sind, gleichzeitig einzunehmen, insonders auch nicht mit alkoholischen Getränken.

Das Ausmaß der Fettfreundlichkeit (Lipophilie) einer Kohlenstoffverbindung kann zwischen sehr hoch und sehr gering jeden Grad annehmen. Der Grad der Lipophilie wird determiniert durch die elementare Zusammensetzung und durch die molekulare Struktur der jeweiligen Verbindung. Lipophilie verhält sich zur Polarität komplementär: eine wasserabweisende lipophile Verbindung ist unpolar, und eine wasserfreundliche Verbindung ist polar. Lipophile Stoffe sind in unpolaren Flüssigkeiten (Lösungsmitteln) löslich, und polare Stoffe (neben dem Wasser insonders die Salze) sind in polaren Lösungsmitteln löslich. Nach ansteigender Polarität werden wichtige Lösungsmittel in der eluotropen Reihe folgendermaßen geordnet:

n-Heptan

n-Hexan

Cyclohexan

Isooctan

Tetrachlorkohlenstoff

Toluen (Toluol)

Chlorbenzen (Chlorbenzol)

Benzen (Benzol)

Diethylether

Chloroform

Dichlormethan

n-Butanol

Pyridin

Acetonitril

Isopropanol

Ethylacetat

Dimethylsulfoxid

Aceton

Ethanol (Alkohol)

Methanol (Methylalkohol)

Dimethylformamid

Wasser

wässrige Pufferlösungen

Viele Enzyme sind in Membranen gleich einem Fundament verankert, oder sie sind integraler Bestandteil von Membranen, so dass die lipophile Verzerrung einer Membran auch die Funktion der membranständigen Enzyme kompromittiert.

Zudem sind viele Enzyme aus unpolaren Aminosäuren aufgebaut (Abb. V-2), wodurch sie selber lipophil werden und analog den Membranen mit lipophilen Agenzien interagieren, was ebenfalls zum Funktionsverlust der Enzyme führt.

Spezifische Toxizität lipophiler Verbindungen

Die unspezifische Toxizität lipophiler Verbindungen wird durch die spezifische atomare Zusammensetzung, Größe und Struktur des jeweiligen Moleküls in vielfältiger Weise facettiert, so dass auch gutartige Wirkungen erscheinen können. Durch einfügen von funktionellen Gruppen wird der Verbindung eine dominierende gruppenspezifische Eigenschaft übergestülpt; nicht selten erfolgt das erst durch die Metabolisierung. So wird Alkohol zum reaktiven Acet aldehyd metabolisiert (Abb. III-4), der mit der Aminosäure Tryptophan und anderen Indolmetaboliten reagiert (Abb. III-4 und III-5), aber eher umstandslos zur gutartigen Essigsäure weiter oxidiert wird (Abb. IV-2). Der um ein C-Atom kürzere Methylakohol (Methanol) wird erst durch die Metabolisierung über den Formaldehyd zur schwer verdaulichen Ameisensäure toxisch (Abb. IV-2).

Eine singulär weit über die unspezifische lipophile Toxizität einfacher Lösungsmittel hinausführende Toxizität besteht beim Tetrachlorkohlenstoff (CCl 4). Sie beruht auf der durch Leberenzyme verursachten reduktiven Bildung des hoch-reaktiven Trichloromethyl-Radikals ( ˙CCl 3); dessen Autoxidation erzeugt das ebenfalls hoch-reaktive Trichloromethyl-peroxyl-Radikal ( ˙OOCCl 3). Die Toxizität von Tetra wird als zwanzigmal höher eingeschätzt als die der anderen chlorierten Kohlenwasserstoffe, einschließlich des nächst-verwandten Chloroform (Trichlormethan: CHCl 3, siehe Garbe und Yukawa 2001).

Ein krasses Beispiel für spezifische Toxizität sind die euphorisierenden und muskelrelaxierenden Butyl- und Amylalkohol-Ester der Salpetrigen Säure (Alkylnitrite, Poppers). Die spezifische Toxizität der Poppers ergibt sich aus ihrer funktionellen Nitritgruppe (R-O-NO). Durch eine Folge von spontanen und enzymkatalysierten Reaktionen wird daraus Stickoxid (N=O) freigesetzt – ein natürliches Signalmolekül. NO wirkt auf die Nerven glatter Muskeln, und bewirkt deren Erschlaffung. Deshalb lindern eingeatmete organische Nitrite – und auch viele der verwandten organischen Ester der Salpetersäure (Nitrate, R-O-NO 2), namentlich das Nitroglycerin – die mit Panik einhergehenden Spasmen der Herzanfälle. Die Verwendung von Poppers für rekreative Zwecke beruht neben euphorisierenden Wirkungen auf der Entspannung des Sphinctermuskels durch freigesetztes NO, was umstandslose anale Penetration erlaubt.

Die Toxizität von NO ergibt sich aus der spontanen Reaktion von NO mit Aminogruppen (R−NH 2) und Sulfhydrylgruppen (R−SH) der Proteine. Als Pökelsalz (Natriumnitrit, NaNO 2) bewirken diese Reaktionen die attraktive Rosa- und Rotfärbung von Wurst und gepökeltem Fleisch. Die Reaktionen finden auch im lebenden Organismus statt. Deshalb schätzt sie der gesunde Menschenverstand umstandslos als destruktiv ein, und das wird auch durch empirische Daten nahegelegt. Dementsprechend wurde die gewohnheitsmäßige Inhalation von Poppers, für hedonistische Zwecke, als wesentlich für die amerikanische AIDS-Epidemie in den 1980er Jahren verantwortlich gemacht – von kritischen Kennern der Scene (Lauritsen und Wilson 1986) – wie auch von Ärzten und Wissenschaftlern (Duesberg 1996). Offiziell, das bedeutet: kommerziellen Interessen gemäß, wird bis zum heutigen Tag die Inhalation von Poppers mit seinem fruchtigen Aroma als ein eher harmloses Vergnügen heruntergespielt – schließlich soll ja einzig und allein das HI-Virus für AIDS verantwortlich sein ( siehe Abschnitt I.5). Bei Lauritsen und Wilson (1986) heißt es dagegen:

Nimm keine Poppers. Das ist das Erste und das Letzte was sich über sie sagen lässt.

In lebenden Zellen entstehen Oxidantien auch durch die plötzliche Erhöhung der Bruttemperatur (Hitzschock), weil Wärme die (Brownsche) Molekularbewegung erhöht, welche die Lipidmembranen verflüssigt. Das genügt, um den vollständigen Ablauf der membranabhängigen Zellatmung zu stören, so dass statt ATP (und Wasser) unvollständig reduzierter Sauerstoff gebildet wird – Superoxid – und im Gefolge Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikal (Abb. II-3). Das Auftreten von Sauerstoffradikalen in hitzgeschockten Zellen wird meist indirekt nachgewiesen durch Analyse der zellularen Stressantwort. Ein positives Resultat beruht auf einer deutlich erhöhten Synthese von antioxidativen Enzymen – von Enzymen wie Superoxid-dismutase, Katalase, Peroxidase und Alkylhydroperoxid-reduktase.