Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

та) и в конце концов — к повышению уровня глюкозы в плазме.

С увеличением внутриклеточной концентрации цАМФ связан ряд эффектов не только адреналина, но и многих других гормонов, и введение этого нуклеотида часто воспроизводит их действие. В табл. 2.1 перечислены гормоны, в опосредовании эффектов которых (по крайней мере одного из них) принимает участие цАМФ.

Циклический ГМФ (цГМФ)

Этот циклический нуклеотид сходен с цАМФ. Он образуется вследствие активации мембранной каталитической единицы, в данном случае — гуанилциклазы. Однако если аденилциклаза связана с гормональным рецептором G-белками, то гуанилцик-лаза напоминает рецепторную тирозинкиназу, посколько она одновременно выполняет функции рецептора и каталитической единицы. Примерами гормонов, прямо взаимодействующих с мембранной гуанилциклазой и опосредующих свои эффекты через цГМФ, могут служить предсердные натрийуретические пептиды и окись азота.

Фосфоинозитиды

Связывание гормона с мембранным рецептором может активировать и другую важную систему вторых посредников — соединений, образующихся из мембранных фосфолипидов. Рецептор в таких случаях обычно находится в комплексе с G-белком и при взаимодействии рецептора с гормоном активируется мембранный фермент (фосфолипаза С). Действуя на мембранные фосфолипиды, а именно на фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИФ,), этот фермент приводит к образованию инозитолтрифосфата (ИФ 3) и диацилглицерина (ДАГ). Эти-то соединения и выступа-

ют затем в роли вторых посредников, влияя на внутриклеточный уровень кальция. ИФ 3стимулирует высвобождение ионов кальция из внутриклеточных запасов. Кальций, который мобилизован из запасов, чувствительных к ИФ,, по-видимому, уже сам стимулирует свое дальнейшее высвобождение из других (нечувствительных к ИФ 3) внутриклеточных запасов, в результате чего по цитоплазме быстро распространяется «волна» этого иона. Увеличение уровня кальция в цитоплазме по существу означает появление еще одного внутриклеточного посредника, так как ионы кальция оказывают многочисленные влияния на метаболические процессы (см. ниже). Из ИФ 3образуются различные другие фос-форилированные формы инозитола, большинство из которых не обладают активностью, хотя некоторые из них могут усиливать внутриклеточные эффекты ИФ 3.

Другим веществом, образующимся из ФИФ,, является диа-цилглицерин (ДАГ), который активирует мембранный фермент протеинкиназу С (ПКС). Этот фермент фосфорилирует внутриклеточные белки, способные затем влиять на разнообразные метаболические процессы (как в цитоплазме, так и в ядре), обусловливая проявление гормональных эффектов. Активация ПКС под действием ДАГ может также усиливать работу кальциевого насоса клеточной мембраны, что является частью механизма восстановления исходного уровня ионов кальция в цитоплазме.

Ионы кальция (Са 2+)

Мобилизация ионов кальция — важный механизм регуляции многочисленных метаболических процессов в клетке. Поэтому роль этих ионов в качестве вторых посредников не вызывает сомнений. Концентрация Са 2+в цитоплазме составляет примерно 10“ 7М при внеклеточной его концентрации порядка 10~ 3М.

Такой градиент поддерживается работой многих кальциевых каналов, насосов и транспортеров, что в ряде случаев сопряжено с транспортом других ионов (например, натрия). Концентрация Са 2+в цитоплазме может возрастать либо за счет его поступления в клетку из внеклеточной жидкости (что регулируется коли- i

чеством кальциевых каналов или стимуляцией/ингибированием насосов), либо за счет его мобилизации из внутриклеточных органелл (таких, как эндоплазматическая сеть, митохондрии и микросомы). Как уже отмечалось, связывание некоторых гормонов с их мембранными рецепторами приводит к активации фос-фолипазы С с последующим образованием ИФ, из фосфолипид-ных предшественников, а ИФ 3мобилизует Са 2+из его внутриклеточных запасов. Не исключено, что возрастание цитоплазматической концентрации Са 2+при этом происходит и за счет внеклеточного кальция.

Важнейшая роль Са 2+заключается в регуляции активности различных протеинкиназ, но в некоторых случаях он прежде всего взаимодействует с внутриклеточными связывающими белками. Главные кальцийсвязывающие белки — это тропонин в мышечных и кальмодулин во всех других клетках. Активный комп-лес кальций — кальмодулин способен взаимодействовать со многими белками, включая различные протеинкиназы, среди которых могут быть и цАМФ-зависимые. Этот комплекс может также активировать кальциевые насосы, приводя тем самым к увеличению, например, захвата кальция внутриклеточными органел-лами, вследствие чего исходная концентрация Са 2+в цитоплазме восстанавливается (рис. 2.6).