Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Сложность внутриклеточных взаимодействий и механизмов обратной связи лучше всего видна на примере обратного соотношения между концентрациями ионов кальция и цАМФ. Так, повышение уровня цАМФ может увеличивать цитоплазматическую концентрацию Са 2+, а это по механизму отрицательной обратной связи снижает уровень цАМФ.

Эйкозаноиды

Взаимодействие гормона с рецептором может активировать и фосфолипазные ферменты (например, ФЛА,), под действием которых из мембранных фосфолипидов образуются дигомо-у-лино-левая и арахидоновая кислоты. Мембранный фермент ФЛА, может стимулироваться как прямо (вследствие активации ассоциированного с рецептором G-белка), так и опосредованно (после активации протеинкиназы С диацилглицерином). Из дигомо-у-линолевой и арахидоновой кислот образуются различные соединения, принадлежащие к семейству эйкозаноидов. Наиболее известны среди них, вероятно, простагландины — производные ненасыщенной жирной кислоты с 20 углеродными атомами, которые содержат циклопентановое (5-углеродное) кольцо. Первые простагландины были обнаружены в экстракте из семенной жидкости человека. Хотя предстательная железа уже не считается их основным источником, название «простагландины» сохранилось. Эти соединения присутствуют во всех клетках и, поскольку они синтезируются под действием гормонов и могут стимулировать образование циклических нуклеотидов (например, цАМФ), их вполне можно считать внутриклеточными вторыми посредниками. Различные простагландины в зависимости от вида кольцевой структуры обозначаются латинскими буквами (например, А, В, С, D, Е и F), в зависимости от числа двойных связей в молекуле — подстрочными цифрами (например, 1 или 2), а в зависимости от стереоизомерной формы — подстрочными греческими буквами (а или Э).

Синтез простагландинов (ПГ) проходит через образование крайне нестабильных промежуточных продуктов — эндоперекисей, которые служат предшественниками других биологически активных (хотя столь же нестабильных) соединений, называемых тромбоксанами. Тромбоксаны быстро превращаются в стабильные производные тромбоксана В. Из эндоперекисей различными путями образуется и другая активная молекула, получившая название простациклина (ПГ1,). Арахидоновая кислота является также

арахидоновая кислота /

/

/

/

/

*/ пге 2

лейкотриены ,

Пищевые продукты Липидные запасы у-Линолевая кислота

-Дигомо—^-пинолевая кислота

ПГС.'

б-кето-nrF, ТхВ 2ПГА 2

ПГВ,

ПГВ,

Рис. 2.7. Пути синтеза различных простагландинов (ПГ) и тром-боксанов (Тх), предшественниками которых являются арахидоновая и дигомо-у-линолевая кислоты. Интермедиаты, помеченные звездочкой, крайне нестабильны и существуют очень короткое время.

предшественником другой группы активных соединений, называемых лейкотриенами, которые синтезируются в лейкоцитах крови. В отличие от простагландинов и тромбоксанов, действующих главным образом как внутриклеточные посредники, лейкотриены и простациклин выделяются из клеток в кровь и могут считаться гормонами (рис. 2.7).

Разнообразные метаболические процессы, лежащие в основе функции клетки, контролируются ферментами. Эти белки состоят из генетически детерминированной последовательности аминокислот, код которой записан в генах ядерных хромосом. Помимо ферментов, в клетке синтезируются и другие белки, предназначенные «на экспорт». Как отмечалось выше, некоторые гор-

моны (в частности, стероиды) проходят через плазматическую мембрану и взаимодействуют со своими специфическими внутриклеточными рецепторами. Часть образующихся при этом комплексов, очевидно, влияет на ядерные процессы синтеза белка, т. е. активирует отдельные нуклеотидные последовательности (гены).

Пептидные гормоны, которые взаимодействуют не с внутриклеточными, а с мембранными рецепторами своих клеток-мишеней, также могут влиять на транскрипцию генов. Не исключено, что после своей «интернализации» в клетку они прямо влияют на этот процесс. Однако такие эффекты, конечно, могут быть и опосредованными: специфические протеин киназы, активируемые гормон-рецепторным взаимодействием, могут либо сами содержать элементы, распознающие отдельные последовательности генома, либо активировать другие внутриклеточные факторы транскрипции, такие как STAT (signal transducers and activators of transcription — сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции) (см. рис. 2.2).