Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Транскрипция генов

Стимулируемой гормонами (особенно стероидами) транскрипции генов посвящено огромное число исследований. Для большинства генов, регулируемых гормонами, характерна общая структурная особенность — присутствие последовательностей нуклеотидов, выполняющих роль гормончувствительных (или гормонсвязываю-щих) элементов (ГЧЭ). Они сходны с энхансерными последовательностями ДНК и способны связывать комплексы гормон — рецептор, которые формируют важную группу факторов транскрипции. В составе рецепторов стероидных гормонов имеются не только гормонсвязывающие (D) домены, но и ДНК-связываю-щие (С) домены, а также домены, выполняющие функцию активаторов транскрипции. ДНК-связывающие домены содержат по два «цинковых пальца», необходимых для распознавания и связывания чувствительных к стероидным гормонам элементов ДНК. В результате связывания гормонрецепторного комплекса с ГЧЭ на ДНК-мишени меняется процесс транскрипции и в конечном счете синтезируется молекула нужного белка. Репрессия транскрипции может осуществляться путем непосредственного связывания репрессорных белков с ДНК или связывания (блокады) активатора транскрипции перед его взаимодействием с ДНК.

В процессе синтеза белка существуют две стадии, на которые могут влиять гормоны: (1) транскрипция кода с ДНК на РНК; и (2) трансляция кода мРНК при синтезе белка на рибосомах. Такие стероидные гормоны, как кортизол и эстрогены, стимулируют синтез белка главным образом на стадии транскрипции, так как их эффекты можно предотвратить актиномицином D, который необратимо связывается с ДНК. Эффекты других гормонов, стимулирующих синтез белка в клетке, блокируются пуро-мицином, который ингибирует стадию трансляции. Поэтому считается, что эти гормоны стимулируют именно процесс трансляции, причем, возможно, за счет ускорения связывания аминокислот молекулами тРНК.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

Carson-Juried, М. A., Schrader, W. Т., and O’Malley, В. W. (1990). Steroid receptor family: structure and function. Endocrine Reviews, 11, 201 — 20.

Fantyl, W. J., Johnson, D. E., and Williams, L. T. (1993). Signalling by receptor tyrosine kinases. Annual Review of Biochemistry, 62, 453— 82.

Gordeladze, J.O., Johansen, P. IV., Paulssen, R. H., Paulssen, E. J., and Gautvik, К. M. (1994). G-proteins: implications for pathophysiology and disease. European Journal of Endocrinology, 131, 555—74.

Kolb, A., Busby, S., Вис, H., Gorges, S., and Adhya, S. (1993). Transcriptional regulation by cAMP and its receptor protein. Annual Review of Biochemistry, 62, 749—96.

Majerus, P. W. (1992). Inositol phosphate biochemistry. Annual Review of Biochemistry, 61, 225—50.

Tsai, M-J. and O’Malley, B. W. (1994). Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members. Annual Review of Biochemistry, 63, 451—86.

Wilson, J. D. and Foster, D. W. (1992). Williams textbook of endocrinology. Eigth edition. См. главы 3 и 4. W. В. Saunders Co.

ВВЕДЕНИЕ

При возрастании потребности клеток в том или ином гормоне соответствующая эндокринная железа начинает вырабатывать его в повышенных количествах. Как только специфическое действие гормона на клетки-мишени удовлетворит эту потребность, нужда в его повышенной продукции отпадает. Действительно, весьма важно, чтобы, выполнив свою задачу, (а) биологически активный гормон был удален из крови; и (б) эндокринная железа получила бы известие о возможности вернуться в нормальное исходное состояние. Последнее предполагает существование механизма обратной связи, который будет рассмотрен в данной главе ниже. Вначале коснемся путей удаления гормона из крови.

ЭНДОЦИТОЗ ГОРМОН-РЕЦЕПТОРНЫХ КОМПЛЕКСОВ

Связавшись со своими рецепторами на мембране клеток-мише-ней и оказав специфическое воздействие, некоторые пептиднобелковые гормоны в комплексе с рецепторами подвергаются эндоцитозу, т. е. поступают внутрь клетки. Этот процесс отличается от других форм интернализации (например, от пиноцито-за) тем, что в данном случае рецепторы и их лиганды (а также другие мембранные белки) предварительно накапливаются в особых «ямках» клеточной мембраны. Такие ямки, выстланные длинным белком кларитином, ассоциированным с другими белками, как бы захватывают рецепторы или гормон-рецепторные комплексы. Одни рецепторы, по-видимому, захватываются такими ямками в свободном виде, а другие (например, рецепторы инсулина) подвергаются интернализации лишь будучи связанные с гормонами. Некоторые гормон-рецепторные комплексы перед их попаданием в ямки «кластеризуются», т. е. собираются вместе. После интернализации гормон-рецепторные комплексы быстро появляются в везикулах, лишенных кларитиновой выстилки (эн-досомах), где гормоны отделяются от рецепторов, причем последние направляются либо в лизосомы (в которых разрушают-