Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

□

Активация различных белков (факторов транскрипции, транспортеров и т.д.)

Рис. 2.4. Связывание гормона с его мембранным рецептором сопряжено с активацией тирозинкиназы, что приводит к фосфорилиро-ванию как этого (аутофосфорилирование), так и соседних (перекрестное фосфорилирование) рецепторов (в результате первоначальный сигнал усиливается), а также к активации различных внутриклеточных белков. (ЭЦП и И ЦП — соответственно экстра- и интрацеллю-лярное пространство.)

Тирозинкиназная активность рецепторов

Некоторым мембранным рецепторам присуща ферментативная (например, тирозинкиназная) активность. Когда соответствующий гормон связывается с таким рецептором, происходит фосфорилирование специфических цитоплазматических белков. Активация тирозинкиназы является необходимым этапом механизма опосредования действия многих гормонов, в том числе гормона поджелудочной железы — инсулина. Наши знания относительно внутриклеточных белков, подвергающихся фосфорилированию

под влиянием тирозинкиназы, все еще ограничены, и предстоит выяснить многие из последующих этапов действия гормонов. Интересно, что один эффект, всегда связанный с активацией тирозинкиназы, — это фосфорилирование самого рецептора. Такое аутофосфорилирование может иметь регуляторное значение, повышая или снижая присущую рецептору тирозинкиназную активность. Способны фосфорилироваться и соседние рецепторы. Наконец, рецепторная тирозинкиназа может фосфорилировать другие протеинкиназы, опосредуя иные эффекты того же гормона (рис. 2.4).

Внутриклеточные эффекты тех гормонов («первичных посредников»), которые связываются с рецепторами плазматической мембраны, реализуются через активацию внутриклеточных систем «вторых посредников». Такие системы опосредуют разнообразные внутриклеточные эффекты данного гормона, либо прямо изменяя активность или синтез клеточных ферментов, либо активируя другие внутриклеточные посредники. Даже некоторые мембранные эффекты гормонов могут быть следствием активации систем внутриклеточных посредников, которые усиливают синтез ферментов, влияющих на состояние клеточной мембраны.

Известные внутриклеточные вторые посредники включают циклические нуклеотиды — циклический аденозин-3',5'-монофос-фат (цАМФ) и циклический гуанозин-3'5'-монофосфат (цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерин, ионы кальция и эйкоза-ноиды.

Этот циклический нуклеотид образуется из АТФ в присутствии ионов магния или марганца под действием фермента, называемого аденилциклазой. В клетках млекопитающих аденилциклаза представляет собой связанную с мембраной каталитическую единицу, ассоциированную с комплексом рецептор — G-белок. Циклический АМФ способен активизировать специфические цитоплазматические протеинкиназы, катализируя перенос терминального фосфата АТФ на них. Каждая молекула протеинкиназы состоит из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. Циклический АМФ вызывает диссоциацию субъединиц протеин-киназ, причем свободные каталитические субъединицы получают возможность фосфорилировать специфические белковые субстраты. Именно таким образом активированные белки (например, протеинкиназа А) индуцируют внутриклеточные эффекты, свойственные различным гормонам. Под действием фермента фосфо-

Аденилциклаза АТФ

диэстеразы цАМФ гидролизуется и превращается в 5'-аденозин-монофосфат (5’-АМФ) (рис. 2.5).

Роль цАМФ в качестве внутриклеточного посредника действия гормонов впервые была установлена Сазерлендом и Роллом в 1958 г. Эксперименты этих исследователей показали, что образование цАМФ является промежуточным этапом на пути гликогенолитического действия гормона адреналина в печеночной ткани. Циклический АМФ активирует протеинкиназу, что приводит к последующей активации фосфорилазы (фермента, участвующего в расщеплении гликогена до глюкозо-1-фосфа-

Таблица 2.1. Некоторые гормоны, действие которых на ткани-мишени опосредуется цАМФ

Ткань-мишень

Гормон

Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) Тиреотропин

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Адреналин

Вазопрессин

Глюкагон

Паратгормон (ПТГ)

Аденогипофиз Аденогипофиз Щитовидная железа Яичники, яички Печень, жировая ткань Почки

Печень, жировая ткань Почки, костная ткань