Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

ингибирует каталитическую единицу. Каталитические единицы представляют собой ферменты, такие как аденилциклаза, гуанил-циклаза, фосфолипаза С или различные протеинкиназы (рис. 2.2).

Рецепторы тех гормонов, которые проникают в клетку путем диффузии (как стероиды) или другими способами (например, путем эндоцитоза или с помощью специфических молекул-пе-реносчиков), локализуются внутри клеток. Стероидные рецепторы (по крайней мере их комплексы с лигандами), как правило, расположены в ядре. Подобно мембранным рецепторам, ядерные рецепторы образуют семейства близких белков, функция которых связана с консервативными аминокислотными последовательностями. Так, рецепторы минералокортикоидов, глюкокорти-коидов, андрогенов, эстрогенов, прогестерона, йодтиронинов щитовидной железы, метаболитов витамина D и ретиноевых кислот входят в одно суперсемейство регуляторных белков. Клонирование ядерных рецепторов позволило обнаружить не только рецепторы известных гормонов, но и принадлежащие к тому же семейству рецепторы, для которых лиганды пока неизвестны. Поэтому их назвали орфан-рецепторами («сиротами»).

Активация различных белков (факторов транскрипции, транспортеров и т.д.)

Активация ионных каналов или насосов

Рис. 2.2. Связывание гормона с его мембранным рецептором. Внутриклеточный домен рецептора сцеплен с G-белком (состоящим из а-, (3- и у-субъединиц) и его каталитической единицей, через которую активируются различные внутриклеточные процессы (см. текст). (ЭЦП и ИЦП — соответственно экстрацеллюлярное и интрацеллю-лярное пространство.)

Любой ядерный рецептор включает ряд компонентов. Области А/В содержат компоненты, специфически активирующие транскрипцию. Область С высококонсервативна и соответствует ДНК-связывающему домену, содержащему два «цинковых пальца», каждый из которых состоит из иона цинка, связанного с цистеин-гистидиновыми структурами. Область D, функция которой неясна, примыкает к области Е (также высококонсервативной и присутствующей во всех рецепторах). Эта область обладает

множеством функций; помимо активаторов транскрипции, здесь находится и гормонсвязывающий домен. Последняя область (F), функция которой также неясна, присутствует не во всех рецепторах (например, ее нет в рецепторе прогестерона).

Таким образом, ядерные рецепторы стероидов связывают свои гормоны (часто в виде димеров), а затем сами связываются гор-мончувствительными элементами ДНК своих генов-мишеней, что приводит к активации транскрипции (рис. 2.3).

Регуляция рецепторов

Регуляция гормональных рецепторов является важной стороной деятельности любой эндокринной системы, поскольку это может влиять на величину и продолжительность гормональных эффектов. Такая регуляция осуществляется путем изменения либо числа рецепторов, которое может возрастать или уменьшаться (соответственно «повышающая» и «снижающая» регуляция), либо их сродства к гормону. Механизмы этих процессов изучены недостаточно.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Специфические гормональные эффекты в клетках-мишенях могут опосредоваться тремя основными механизмами, а именно:

(1) прямым влиянием на мембранные процессы;

(2) системами внутриклеточных «вторых посредников»; и

(3) действием на ядро клетки.

Хотя классифицировать гормоны на основании механизмов их действия и удобно, следует подчеркнуть, что эффекты гормона могут опосредоваться любой комбинацией этих механизмов. Кроме того, механизмы действия ряда гормонов все еще не выяснены, поэтому нельзя исключить существование и других способов их влияния на клетку.

Гормоны могут оказывать непосредственное влияние на плазматические мембраны клеток, изменяя, например, их проницаемость по отношению к ионам или транспорт тех или иных соединений. Взаимодействие гормона и специфического мембранного рецептора может изменять саму структуру мембраны (например, в ней будут открываться поры). В другом случае может изменяться активность переносчиков (например, изменение их конформации способно увеличивать их сродство к транспортируемым через мембрану веществам). Некоторые гормоны стимулируют образование и транспорт в мембрану специфических «пор», или «каналов». Вазопрессин, например, стимулирует перемещение гормончувствительных водных каналов в мембраны почечных клеток-мишеней (см. главу 4). Другой возможный механизм заключается в активации специфических мембранных «насосов», или «помп», например йодидного насоса в фолликулярных клетках щитовидной железы (см. главу 9).