Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

Bredt D. S., and Snyder S. H. (1994). Nitric oxide: a physiologic messenger molecule. Annual Review of Biochemistry, 63, 175—196.

Getzenberg, R. H., Pienta, K. J., and Coffey, D. S. (1990). The tissue matrix: cell dynamics and hormone action. Endocrine Review, 11, 399—417.

Lieberman, S., and Prasad, V. V. K. (1990)/ Heterodox notions on pathways of steroidogenesis. Endocrine Reviews, 11, 469—93.

Pryer, N. K., iVuestehube, L. J., and Schekman, R. (1992). Vesicle-mediated protein sorting. Annual Review of Biochemistry, 61, 471—516.

ВВЕДЕНИЕ

Механизмы, посредством которых различные гормоны оказывают специфическое действие на свои клетки-мишени, пока не до конца расшифрованы. Раньше полагали, что каждый гормон имеет свой собственный механизм действия. Так, резорбция костей под влиянием паратгормона, казалось бы, опосредуется совершенно иным механизмом, нежели распад гликогена в печени под действием адреналина. В настоящее же время выяснилось, что механизмы действия разных гормонов имеют ряд общих этапов, но первая стадия, на которой происходит «узнавание» гормоном своих клеток-мишеней, все же совершенно специфична и обусловливается присутствием в клетках гормональных рецепторов. Поэтому вначале необходимо рассмотреть процесс взаимодействия гормона с рецептором.

РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ

Специфические эффекты гормона зависят от распознавания им своей клетки-мишени. Процесс распознавания определяется присутствием рецепторных молекул в клетке-мишени. Рецепторы — это белки, содержащие специфические участки, которые способны связывать гормоны. С одними и теми же рецепторами могут связываться и другие вещества (например, агонисты и антагонисты гормонов). Все связывающиеся с данным рецептором соединения называются его лигандами. Процесс распознавания гормоном своего рецептора можно упрощенно уподобить взаимодействию ключа с замком. Для любого замка существует только один точно подходящий к нему ключ, хотя, если применить усилие, замок иногда удается открыть и другими ключами. Распознавание клетками гормональных молекул может происходить либо на поверхности клеточной мембраны, либо во внутренней среде клетки.

Для белковых и полипептидных гормонов клеточная мембрана, как правило, непроницаема; поэтому, чтобы повлиять на внутриклеточные процессы, такие гормоны должны прежде всего вступить в контакт с рецепторами плазматической мембраны. Механизмы, посредством которых такие гормоны влияют на

внутриклеточные процессы своих клеток-мишеней, можно объяснить на основе теории «вторых посредников», которая рассматривается ниже. В то же время становится все более ясно, что некоторые полипептидные гормоны (обычно в комплексе со своими рецепторами) способны «интернализироваться», т. е. проникать внутрь клеток-мишеней путем эндоцитоза. Такая интернализация может быть одной из стадий инактивации гормона.

Жирорастворимые молекулы (например, стероиды) относительно легко проходят через плазматические мембраны своих клеток-мишеней путем простой диффузии через липидный слой мембраны. Если бы стероиды каким-то образом не удерживались внутри этих клеток, они могли бы диффундировать обратно в интерстициальную жидкость. Однако внутри клеток происходит распознавание (связывание) таких гормонов и специфичность их действия определяется присутствием в клетках цитоплазматических и/или ядерных рецепторов, обладающих высоким сродством к соответствующему гормону. Таким образом, рецепторы «удерживают» свой специфический гормон внутри клеток-мишеней.

Гормональные рецепторы плазматических мембран — это просто один из видов многочисленных мембранных молекул, крайне сложно взаимодействующих друг с другом. Гормональные рецепторы образуют различные семейства. Например, p-рецепторы катехоламинов (представленные по меньшей мере двумя видами) принадлежат к семейству, члены которого имеют по семь внут-римембранных доменов, а также внеклеточный гормонсвязыва-ющий и внутриклеточный белоксвязывающий домены (рис. 2.1). Недавно обнаружен рецептор, содержащий участки связывания для двух разных полипептидных гормонов (вазопрессина и ангиотензина II). Таким образом, взаимодействия гормонов и рецепторов могут оказаться более сложными, чем полагали до сих пор.

Вначале гормон образует со своим рецептором комплекс, который впоследствии взаимодействует с так называемыми G-белками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды) клеточной мембраны. Хотя все детали этого процесса еще предстоит выяснить, считается, что комплекс гормон — рецептор подвергается конформационным изменениям, которые и придают ему способность взаимодействовать с этими белками. Одни из них стимулируют, а другие ингибируют превращение гуанозинтри-фосфата в гуанозиндифосфат и называются соответственно G c-и С и-белками. Каждый G-белок состоит из трех субъединиц — а, р и у. При активации эти субъединицы диссоциируют, причем а-субъединица (в зависимости от того, образовалась ли она из G c- или G^-белка) соответственно либо стимулирует, либо