Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Синтез пре-прогормона начинается в ядре эндокринной клетки. На отдельных генах хромосом, где соответствующие участки дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) выступают в роли матриц, собираются молекулы информационной (мессенджер) и транспортных рибонуклеиновых кислот (мРНК и тРНК). Этот начальный этап, на котором происходит перенос нужной информации о строении будущей молекуды белка от матрицы ядерной ДНК на молекулы РНК, называется транскрипцией. В настоящее время клонированы гены более 200 регуляторных белковых и полипептидных гормонов. Кодирующая последовательность гена— предшественника полипептидного гормона состоит из промотор-ного участка и собственно транскрибируемой области. Промотор-ный участок содержит ряд коротких регуляторных последовательностей ДНК, которые способны взаимодействовать со специфическими ДНК-связывающими белками. Эти белки могут действовать как усилители (энхансеры) или как «глушители» (сайленсо-ры), соответственно запуская или ослабляя процесс транскрипции. Транскрибируемая область ДНК содержит значимые участки (называемые экзонами), разделенные «немыми» последовательностями (интронами), и все это транскрибируется в предшественник мРНК. Затем происходит вырезание (сплайсинг) транскрибированных продуктов интронов из предшественника мРНК, а продукты экзонов соединяются. Роль интронов все еще остается неясной.

Образующаяся таким образом мРНК связывается рибосомами, располагающимися в шероховатой эндоплазматической сети цитоплазмы. Молекулы тРНК также поступают в цитоплазму, где связываются с отдельными аминокислотами, перенося их к рибосомам, на которых они выстраиваются в последовательность, закодированную в нуклеотидной последовательности мРНК. Затем аминокислоты образуют друг с другом пептидные связи, превращаясь в белковые или полипептидные молекулы. Этот второй этап синтеза белка носит название трансляции.

По завершении синтеза молекула пре-прогормона проникает через мембрану шероховатой эндоплазматической сети, теряя по ходу этого процесса свой сигнальный пептид. Затем прогормон поступает в комплекс Гольджи, где включается в окруженные мембраной пузырьки (везикулы, или гранулы), которые отсоединяются от аппарата Гольджи и перемещаются по цитоплазме к клеточной мембране (рис. 1.4). Специфические протеолитичес-

кие ферменты внутри гранул расщепляют прогормон на составные части.

Однако описанный выше процессинг прогормона (т. е. его химическое изменение, или расщепление, с образованием активного гормона) не всегда происходит в секреторных гранулах.

Например, октапептидный гормон ангиотензин II отщепляется от предшественника декапептида (ангиотензина I). Поэтому ангиотензин I мог бы считаться прогормоном. Однако этот промежуточный декапептид в клетках отсутствует. Он образуется в крови при расщеплении белка плазмы, называемого ангиотен-зиногеном, под действием фермента ренина. Таким образом, прогормоном для ангиотензина I и, вероятно, пре-прогормо-ном для ангиотензина II можно было бы считать белок ангио-тензиноген.

Стероидные гормоны растворимы в жире и поэтому легко проникают через клеточные мембраны. Они могут синтезироваться из различных предшественников в результате специфических ферментных реакций, главным образом прямо в цитоплазме клеток. Поэтому процесс их синтеза зависит от определенных влияний (стимулов) на эндокринную клетку, которые активируют специфический фермент (или ферменты). Исходной молекулой-предшественником для стероидных гормонов служит холестерин, какие-то количества которого присутствуют во всех клетках. Холестерин может синтезироваться эндокринными клетками из ацетата или поступать в них из крови в составе липопротеинов (рис. 1.5).

Многие из гормонов этой группы также синтезируются в ходе ферментативных реакций, протекающих в цитоплазме клеток. Например, тиреоидные гормоны (тироксин и трийодтиронин) образуются в результате йодирования тирозильных остатков в главном белке щитовидной железы — тиреоглобулине. Процесс йодирования катализируется ферментами, присутствующими в цитоплазме или расположенными на клеточной мембране. Другим примером превращения молекулы предшественника (L-арги-нина) в продукт под действием цитоплазматических ферментов служит синтез окиси азота.

Эти гормоны хранятся, вероятно, исключительно в цитоплазматических секреторных гранулах соответствующих эндокринных клеток. Не исключено, однако, что какое-то количество гормо-