Heinz Wiendl - Multiple Sklerose

Epidemiologische Untersuchungen legen nahe, dass die erwachsenen Patienten mit Anti-MOG-Ak, die unter einer Optikusneuritis und/oder Myelitis leiden, zum Diagnosezeitpunkt jünger sind als die Patienten mit Aquaporin-4-Ak, auch sind unter ihnen mehr Männer (ca. 1 : 3) als bei den Patienten mit Aquaporin-4 Ak (Jarius et al. 2016; Jurynczyk 2017). Im Hinblick auf die Krankheitsprognose sind die Ergebnisse zum Teil widersprüchlich. Während die Patientenkohorte von Jarius et al. (2012) eine Schubrate von 0,83 aufwies, lag diese bei der britischen Kohorte deutlich niedriger. Wie vergleichende Studien zwischen Patienten mit AQP-4-Ak und MOG-Ak ergaben, war die Prognose bei den Patienten mit Anti-MOG-Ak besser als bei Patienten mit AQP-4-Ak (Kitley et al. 2014).

In der multizentrischen Analyse von Jarius et al. (2012) mit einer Beobachtungszeit von im Durchschnitt 75 Monaten hatten 80 % einen schubförmigen Verlauf, dieser war in der britischen Kohorte geringer, jedoch wurden hier auch Patienten mit ADEM eingeschlossen. Optikusneuritiden waren bei allen Fallsammlungen das häufigste Symptom, gefolgt von einer Myelitis.

In der MRT waren bei Erkrankungsbeginn bei 35,4 % supratentorielle und bei 14,6 % infratentorielle Läsionen zu sehen. Spinale Läsionen waren bei 65,9 % der Patienten nachzuweisen, dabei hatte die Mehrheit Läsionen, die den Kriterien einer LETM entsprachen. Im Liquor war bei 13 % eine intrathekale IgG-Synthese nachweisbar, keiner der getesteten Patienten zeigte eine MRZ-Reaktion. Knapp 70 % hatten eine Pleozytose.

Bislang fehlen auch bei diesen Patienten randomisierte Studien zu möglichen Therapien. In der Akutphase sprechen viele erwachsene Patienten offenbar gut auf Kortison an. Bei rezidivierenden Optikusneuritiden scheint teilweise eine Kortison-Abhängigkeit zu bestehen, bei dem es zum Wiederauftreten der Symptomatik nach Absetzen des Kortisons kommt. Im Hinblick auf eine längerfristige Therapie sind die Daten heterogen.

Erste Fallberichte zeigen jedoch bei den Patienten mit einer schubförmig verlaufenden MOG-positiven demyelinisierenden Erkrankung kein Ansprechen auf verlaufsmodifizierende Therapien (Interferone, Glatirameracetat, Natalizumab, Alemtuzumab), die zur Behandlung einer Multiplen Sklerose zugelassen sind. Hingegen hatten Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Rituximab bei einzelnen Patienten einen positiven Einfluss auf die Schubrate (Hacohen al. 2018; Wildemann et al. 2017; Montcuquet et al. 2017; Jarius et al. 2016).

Neben Aquaporin-4-Ak lassen sich nun auch Anti-MOG-Ak nachweisen. Diese sind bei Kindern insbesondere bei einer klinischen ADEM ( Kap. 1.3.4) und bei polyphasischen, nicht MS-typischen demyelinisierenden Erkrankungen zu finden. Zudem sind sie bei erwachsenen Patienten mit ADEM-ähnlichen Verläufen, rezidivierenden Optikusneuritiden und Myelitiden und seltener Hirnstammenzephalitiden nachweisbar. Die Therapie besteht in der Akutphase meistens aus Kortison, gute Daten zur Langzeitbehandlung fehlen, auch wenn es Hinweise auf ein besseres Ansprechen auf eine Immunsuppression, denn auf verlaufsmodifizierende MS-Medikamente gibt.

Die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) ist eine seltene entzündlich-demyelinisierende Erkrankung, die vorwiegend Kinder und junge Erwachsene befällt. Die 2013 revidierten Diagnosekriterien verlangen eine klinisch polyfokale Erkrankung, die eine Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung, Fieber, MRT-Veränderungen) hervorruft. In der MRT müssen sich in der Akutphase demyelinisierende Läsionen zeigen, deren Zahl sich jedoch nach drei Monaten nicht weiter erhöhen darf (Krupp et al. 2013). Andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Ein Teil der initial als ADEM diagnostizierten Erkrankungen geht in eine MS, eine NMO oder eine ADEM in Kombination mit Optikusneuritiden über (Pohl et al. 2016). Am Häufigsten sind Kinder betroffen mit einer geschätzten Inzidenz von 0,3–0,6 auf 100.000 pro Jahr (Torisu et al. 2010; Xiong et al. 2014; Pohl et al. 2007). Das mittlere Alter zu Krankheitsbeginn beträgt 6,5 Jahre (Menge et al. 2005). Es gibt auch Berichte von ADEM im Erwachsenenalter, hier ist die Inzidenz jedoch deutlich niedriger (Schwarz et al. 2001). Bis zu drei Viertel aller Fälle mit einer ADEM können als postinfektiöse oder Postimmunisierungsenzephalitis betrachtet werden, wobei das Postimmunisierungsrisiko deutlich niedriger ist als das postinfektiöse Risiko (Karussis und Petrou 2014).

Typische infektiöse Vorerkrankungen sind Masern, Mumps, Influenza A oder B, HSV, HHV6, Varizella, Rubella, Vaccinia, EBV, CMV, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Campylobacter oder Streptococci. Vorangehende relevante Immunisierungen sind beispielsweise solche gegen Diphterie-Tetanus-Pertussis, Masern oder Rabies.

Basierend auf experimentellen und klinischen Untersuchungen haben sich verschiedene Konzepte zur Immunpathogenese der ADEM entwickelt:

1. Die Hypothese des molekularen Mimikris: Diese Hypothese basiert auf der Annahme, dass die vorausgehende Infektion oder Immunisierung zu einer Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen führt, die ein homologes Myelinprotein im ZNS detektieren, was zu einer entzündlichen Immunantwort gegen das angenommene Fremdprotein führt, sodass die initial physiologischen Immunantwort gegen ein Fremdprotein eine Autoimmunattacke gegen körpereigene Strukturen induziert.

2. Die Reinfektionshypothese: Gemäß dieser Hypothese liegt eine Infektion durch einen neurotropen Virus, beispielsweise Masern, der zur Demyelinisierung des ZNS führt, zugrunde. Im Gegensatz zur vorangegangenen Hypothese bedeutet dies aber, dass eine Impfung mit attenuierten Viren nur dann schädlich ist, wenn es in einer vorangegangenen Infektion zur Aktivierung Virus-spezifischer zytotoxischer T-Zellen gekommen ist, die im Rahmen der neuerlichen Exposition durch die Impfung reaktiviert werden. Das zugrunde liegende Konzept bezeichnet man als virales Déjà-vu (Merkler et al. 2006).

3. Die postinfektiöse Hypothese: Gemäß dieser Hypothese führt die Infektion mit einem neurotropen Pathogen zu einer direkten Infektion des ZNS mit konsekutiver Schädigung des ZNS-Gewebes und Störung der Blut-Hirn-Schranke . Durch diese Schädigung kommt es zur Freisetzung putativer Autoantigene aus dem ZNS heraus in die systemische Zirkulation mit konsekutiver Aktivierung autoreaktiver enzephalitogener T-Zellen.

Alle drei Hypothesen sind durch entsprechende tierexperimentelle Daten untermauert. Welche dieser immunpathogenen Kaskaden nun letztlich bei der am Patienten sichtbaren, klinischen Form der ADEM relevant ist, oder ob möglicherweise drei verschiedene Immunmechanismen zu ein und demselben klinischen Bild führen, ist gegenwärtig weiterhin unklar und bedarf weiterer Untersuchungen (Menge et al. 2005).

Zu den charakteristischen klinischen Befunden gehören relativ plötzliche, innerhalb von Tagen entstehende multifokale neurologische Störungen hinweisend auf disseminierte Läsionen, Zeichen einer akuten Meningoenzephalitis mit Meningismus (Fieber), Bewusstseinsstörungen sowie fokale und generalisierte Anfälle. Im Liquor findet sich meist eine lymphozytäre Pleozytose und ein erhöhter Proteingehalt bei oft negativen oligoklonalen Banden, wobei selten Normalbefunde vorkommen, beweisende Liquorbefunde gibt es nicht. In der MRT zeigen sich große solitäre oder multiple demyelinisierende Läsionen, die in der Regel, aber nicht obligat Kontrastmittel anreichern (Stüve et al. 2005) und asymmetrisch und unscharf begrenzt sind. Die Läsionen liegen typischerweise sowohl in der zentralen weißen Substanz als auch subkortikal und schließen die Thalami, die Basalganglien, den Hirnstamm und das Kleinhirn mit ein. Der Verlauf ist zunächst monophasisch, wobei es keine sicheren diagnostischen Kriterien gibt, die in der akuten Phase eine klare Differenzierung der ADEM vom ersten Schub einer MS zulassen. Unklar bleibt, wie viele Patienten mit initialer Diagnose einer ADEM später eine klinisch sichere MS nach Poser- oder McDonald-Kriterien entwickeln. In einer 2001 publizierten Serie mit 40 Patienten (Schwarz et al. 2001) wurde eine Konversion nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 38 Monaten immerhin bei 35 % dokumentiert. 2004 wurden die Ergebnisse einer prospektiven Studie veröffentlicht, in der 29 % der Kinder mit der initialen Diagnose einer ADEM innerhalb von drei Jahren eine MS entwickelten (Mikaeloff et al. 2004). Dies legt nahe, dass es sich bei der ADEM eher um eine Variante der MS als eine eigenständige klinische Entität handelt (Menge et al. 2005). Nach Novellierung der Kriterien 2007 und 2013 werden weniger schubförmige Verläufe beschrieben. Zusätzlich sollte bei einem schubförmigen Verlauf nach MOG-Ak gesucht werden ( Kap. 1.3.3) Kontrollierte Therapiestudien bei ADEM liegen nicht vor. Therapie der ersten Wahl sind hochdosierte Corticosteroide ( Kap. 5.1.1:Therapiestrategie bei aktuem MS-Schub). Bei Erfolglosigkeit wird eine Eskalationstherapie durchgeführt, wobei wir als Therapie der ersten Wahl wegen der geringeren Komplikationsraten IvIg (0,4 g/kg KG über 5 Tage) geben und als Alternative oder bei Nichtansprechen die Plasmapherese durchführen. Einige jüngere Studien zeigen insbesondere, dass die Plasmapherese bei Kindern sinnvoll ist (Khurana et al. 2005). Stellt sich auch hier kein Erfolg ein, so sollte eine Cyclophosphamidtherapie durchgeführt werden. Ob und wie lange dann weitere Infusionen erfolgen sollen, hängt vom individuellen Verlauf ab.