Die optimale prophylaktische Therapie der NMO ist nicht bekannt. Viele NMO-Patienten wurden möglicherweise aufgrund der Fehldiagnose einer MS oder der früheren Annahme, dass die NMO eine Schubform der MS darstellt, mit entsprechenden Basistherapeutika wie Glatirameracetat oder Interferon (IFN)-β-Präparaten therapiert. Retrospektive Studien zeigen, dass sich viele Medikamente, die zur Behandlung einer MS zugelassen sind, negativ auf den Verlauf einer NMO auswirken können. Dazu zählen Interferon-β (Papeix et al. 2007; Shimizu et al. 2008; Shimizu et al. 2010; Palace J et al. 2010; Uzawa et al. 2010; Kim et al. 2012), Natalizumab (Barnett et al. 2012; Kleiter et al. 2012; Jacob et al. 2012) und Fingolimod (Min et al. 2012; Kira et al. 2014). Glatirameracetat ist, soweit das retrospektiv beurteilt werden kann, auch nicht ausreichend wirksam (Ayzenberg et al. 2016). Zu Dimethylfumarat liegen ebenfalls negative Einzelfallberichte vor (Yamout et al. 2017), ebenso zu Alemtuzumab (Kowarik et al. 2016). Eine Dauertherapie mit niedrigdosierten Kortikosteroiden wurde mit einer verminderten Schubaktivität assoziiert (Watanabe et al. 2007). Allerdings ist aufgrund des Nebenwirkungsprofils bei längerer Einnahmedauer eine Kombination mit einem nicht-steroidalen Immunsuppressivum sinnvoll.
Zur Dauertherapie wird aktuell vor allem Azathioprin als Purinsynthese-Inhibitor eingesetzt (Jarius et al. 2008; Bichuetti et al. 2010; Sahraian et al. 2010; Costanzi et al. 2011; Elsone et al. 2014; Mealy et al. 2014; Qiu et al. 2015). Dabei zeigte sich unter der Therapie eine Reduktion der Schubrate. (Yang et al. 2018). Neben Azathioprin liegen retrospektive Daten zu Mycophenolatmofetil vor, nach denen das Präparat allein und in Kombination mit Kortison zu positiven Effekten führte (Mealy et al. 2014; Jacob et al. 2009; Huh et al. 2014). Ebenso liegen kleinere Untersuchungen zu Methotrexat (Kitley et al. 2013; Ramanathan et al. 2014), Cyclosporin (Kageyama et al. 2013), Tacrolimus (Tanaka et al. 2015; Zheng et al. 2014), Cyclophosphamid (Mok et al. 2008; Yaguchi et al. 2013; Bichuetti et al. 2012) und Mitoxantron (Kim et al. 2011; Cabre et al. 2013; Weinstock-Guttman et al. 2006) vor.
Neben Immunsuppressiva wurde bislang vor allem Rituximab, ein gegen CD20 gerichteter monoklonaler Antikörper, angewandt. Rituximab führt zu einer raschen und selektiven Depletion von B-Lymphozyten (CD20-exprimierend). In einer initialen kleineren Fallserie wurde eine Krankheitsstabilisierung bei sieben von acht NMO-Patienten beobachtet, die auf eine Vorbehandlung mit verschiedenen Immunsuppressiva nicht adäquat reagiert haben (Cree et al. 2005). Inzwischen konnten zahlreiche Fallserien und retrospektive Studien die Wirksamkeit von Rituximab bestätigen (Kim et al. 2011; Kim et al. 2013a; Pellkofer et al. 2011; Bedi et al. 2011; Greenberg et al. 2012; Kim et al. 2015; Yang et al. 2013). In der Diskussion ist dabei noch die notwendige Dosierung von Rituximab, denn es gibt Hinweise, dass eine niedrigere Dosierung ebenfalls effektiv ist. Weiterhin werden andere B-Zell-depletierende Medikamente untersucht, so wurde eine placebokontrollierte randomisierte Studie zum monoklonalen Antikörper MEDI-551 aufgelegt (Cree et al. 2016).
Neben B-Zell-depletierenden Medikamenten wurden erste Berichte über Erfolge einer Therapie mit Tocilizumab, einem AK gegen den IL6-Rezeptor, veröffentlicht (Araki et al. 2013; Ayzenberg et al. 2013; Araki et al. 2014; Ringelstein et al. 2015). Im Serum und Liquor von NMOSD-Patienten wurden erhöhte IL-6-Spiegel nachgewiesen (Uzawa et al. 2010; Icoz et al. 2010; Kong et al. 2017). Zusätzlich führte die Blockade von IL-6 bei Plasmazellen zu einer verminderten Produktion von Aquaporin-4-Ak (Chihara et al. 2011). Neben Tocilizumab wurde mit SA237 ein weiterer IL-6-Rezeptor in einer Phase-III-Studie untersucht; die Ergebnisse stehen noch aus (Papadopoulos et al. 2014).
Histopathologische Befunde geben Hinweise darauf, dass neben der IL-6-Rezeptor-Blockade auch die Blockade von Komplementbestandteilen zur Therapie genutzt werden kann. Auch wurden kürzlich die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit Eculizumab publiziert. Dabei wurde Eculizumab allein oder als Add-on zu einer bestehenden immunsuppressiven Therapie gegenüber Placebo in einer doppelt-blinden randomisierten Studie bei Aquaporin-4-pos. NMOSD-Patienten untersucht (Pittock et al. 2019). Unter Eculizumab war die Wahrscheinlichkeit eines Schubes signifikant reduziert. Das Medikament wurde inzwischen in Europa zur Behandlung der NMOSD mit schubförmigen Verlauf und Nachweis von Aquaporin-4-AK zugelassen. Weiterhin wurde die Gabe von C1-Esterase-Inhibitoren in ersten Studien untersucht (Levy et al. 2014).
Die NMOSD sind Erkrankungen, die sich innerhalb der Gruppe der demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS durch klinische, bildgebende und serologische Charakteristika von der MS abgrenzen lassen. In der Diagnosestellung kommen Aquaporin-4-AK eine besondere Bedeutung zu. Es gibt keine etablierte Standardtherapie der NMO, kontrollierte Studien fehlen bislang. Die bei der MS verwendeten Immunmodulatoren scheinen eher geringe Wirksamkeit zu haben, weswegen sie nicht empfohlen werden. Die Langzeittherapie wird entweder mit Immunsuppression oder immunselektiver Therapie durchgeführt. Dabei liegen am meisten Daten für Azathioprin (in Kombination mit Corticosteroiden) und Rituximab vor. Randomisierte Studien liegen zu Eculizumab vor, das 2019 erstmals zugelassen wurde. Künftig wird die Zulassung weiterer Medikamente erwartet (z. B. im Bereich der Komplementinhibition, Interleukin-6-Modulation).
1.3.3 MOG-Spektrum- Erkrankungen
Das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein findet sich auf der Oberfläche der Myelinscheiden und der Oligodendrozyten. Es wurde als Ziel einer antikörpervermittelten Demyelinisierung im Tiermodell am Meerschweinchen nachgewiesen (Lebar et al. 1986; Linington und Lassmann 1987). Im Verlauf wurde MOG als ein mögliches Epitop für eine antikörpervermittelte EAE bzw. MS untersucht (Iglesias et al. 2001). Während erste Untersuchungen unter Verwendung von Immunoblots/ELISA und nicht geeigneten Antigenen z. T. widersprüchliche Ergebnisse im Hinblick auf den Nachweis von spezifischen Antikörpern bei MS-Patienten erbrachten (Berger und Reindl 2015), konnte nach Einführung eines zellbasierten spezifischeren Nachweisverfahrens gezeigt werden, dass die Antikörper vor allem bei jungen Patienten und Kindern zu finden sind. Bei erwachsenen MS-Patienten sind hohe Titer dagegen selten nachzuweisen. Klinisch waren die Anti-MOG-Antikörper mit verschiedenen Symptomen und Erkrankungen assoziiert, so traten sie bei einer akuten disseminierenden Enzephalomyelitis, einer Aquaporin-4-Ak-negativen NMO-ähnlichen Erkrankung bzw. Optikusneuritiden oder Myelitiden, NMDA-Rezeptor-AK-positiven Enzephalitiden, Hirnstammenzephalitiden und weiteren entzündlichen, jedoch MS-unytpischen ZNS-Erkrankungen auf (Peschl et al. 2017; Hennes et al. 2017).
Erst seit kurzem liegen größere Fallsammlungen vor, bei denen drei Patientengruppen dominierten: Patienten mit einer ADEM, Patienten mit einer ON und/oder Myelitis, die teilweise die Kriterien einer NMOSD erfüllten sowie Patienten mit rekurrierenden Optikusneuritiden (Jurynczyk et al. 2017; Jarius et al. 2016; Mariotto et al. 2017).
Ob es sich bei MOG-Spektrum-Erkrankungen mit NMO-ähnlichem Verlauf um eine weitere, gesonderte Erkrankungsgruppe handelt, oder ob sie zu den NMOSD gerechnet werden, ist derzeit noch unklar. Histopathologisch handelt es sich offenbar um eine eigenständige Erkrankung, denn die Astrozytenpathologie, die bei der NMOSD zu sehen ist, fehlt im Allgemeinen (Ikeda et al. 2015).
Zumindest ein Teil der NMOSD-Patienten, bei denen keine Aquaporin-4-Ak nachgewiesen werden können, weisen MOG-Ak auf. In der Studie von Jarius et al. (2011) fanden sich bei keinem der Patienten mit MOG-Ak auch Aquaporin-Ak. Bei Kindern lassen sich hohe Anti-MOG-Ak-Titer insbesondere dann nachweisen, wenn sie jünger sind. Nimmt die ADEM einen typischen monophasischen Verlauf, fallen diese Titer nach der akuten Phasen stark ab, während sie bei Patienten mit einem polyphasischen, schubförmigen Verlauf persistieren. Letztere zeigen häufiger eine Beteiligung des N. Opticus (Hennes et al. 2017).
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