Lee Know - Die Mito-Medizin

Wenn das Signal der freien Radikale fehlschlägt oder ein nicht korrigierbares Problem anzeigt, leiten diese Moleküle das Apoptoseprogramm ein. Solange dies nur in einem oder wenigen Mitochondrien auftritt, ist das Signal nicht stark genug für den programmierten Zelltod. Erst wenn eine große Anzahl an Mitochondrien gleichzeitig zusammenbricht, wird die entscheidende Schwelle überschritten, und die Zelle weiß, dass ihre Zeit gekommen ist. Sowohl die Freie-Radikale-Theorie als auch frühe Versionen der Mitochondrien-Theorie der Alterung gingen davon aus, dass freie Radikale immer schädlich sind. Aktuelle Versionen der Mitochondrien-Theorie hingegen beziehen ein, dass freie Radikale auch wichtige Signale liefern.

Was jedoch nicht davon ablenken sollte, dass das Austreten von freien Radikalen mit Alterung und Lebenserwartung korreliert. Bekanntlich sammeln sich in der Steuerzentrale der mtDNA mit zunehmendem Alter immer mehr Mutationen an. Dieses Phänomen ist wichtig, weil Mutationen im Kontrollzentrum einer Zelle sich häufig auf alle anderen Zellen in diesem Gewebe ausbreiten können. Eine Mutation in dieser Region kann die Bindung der Transkriptions- oder Replikationsfaktoren beeinflussen, hat aber keinen Einfluss auf die Gensequenz. Je nach den Auswirkungen dieser Mutation wird sie dazu neigen, sich häufiger oder weniger häufig selbst zu kopieren. Die Mutation könnte dazu führen, dass ein Mitochondrium zögerlicher auf ein Teilungssignal reagiert. Bei einem solchen Signal würde ein „normales“ Mitochondrium sich teilen und replizieren. Ein defektes Mitochondrium hingegen reagiert vielleicht unzureichend oder gar nicht. Im Verhältnis zu normalen Mitochondrien würde die Anzahl der fehlerhaften Mitochondrien kontinuierlich abnehmen und wäre angesichts der regulären Erneuerung aller Zellbestandteile bald vollständig verschwunden. Würden die Mitochondrien aufgrund der Mutation auf dasselbe Signal allerdings schneller reagieren, so würde ihre DNA sich ausbreiten und irgendwann die „normalen“ Mitochondrien in der Zelle ersetzen. Wichtig ist dabei die Erkenntnis, dass derartige Mutationen eher dann auf alle Zellen im gleichen Gewebe übergreifen, wenn sie die Mitochondrienfunktion nicht sonderlich beeinträchtigen (wenn beispielsweise die Komponenten der Elektronentransportkette noch normal sind). Andernfalls würden solche Zellen einfach absterben.

Mitochondrienmutationen im Codierungsbereich hingegen können innerhalb von bestimmten Zellen verstärkt werden, erfassen aber selten mehr als ein Prozent der Zellen in einem Gewebe. Das liegt daran, dass solche Mutationen mit hoher Wahrscheinlichkeit die Atmungskette beeinträchtigen, für die sie wichtige Untereinheiten codieren. Das Ergebnis wären mehr ausgetretene freie Radikale. Im Gegensatz zum normalen Ablauf könnte das Signal, mehr neue Komplexe zu erzeugen, das Defizit allerdings nicht beheben, weil alle neuen Proteine ebenfalls fehlerhaft wären. Das wäre eine Katastrophe – oder? Im Rahmen der modernen Version der Mitochondrien-Theorie zur Alterung trifft dies nicht zu. Hier würden defekte Mitochondrien dem Nukleus (Zellkern) signalisieren, dass sie nicht mehr richtig funktionieren. So kann die Zelle sich anpassen.

Dieses Signal von den Mitochondrien an den Nukleus wird als retrograde Reaktion bezeichnet, weil sie der normalen Befehlskette (vom Zellkern an den Rest der Zelle) entgegenläuft. Letztlich geht es darum, das Stoffwechselproblem zu beheben. Beim retrograden Signal schaltet die Zelle auf anaerobe Energieproduktion um, die ohne Mitochondrien und Sauerstoff abläuft. Zugleich stimuliert dieser Schalter die Entstehung weiterer Mitochondrien, die mitochondriale Biogenese, welche die Zelle zugleich vor weiterem metabolischem Stress bewahrt. Langfristig ist dies die einzige Option, mit der eine Zelle ein bioenergetisches Defizit tatsächlich korrigieren kann.

Die Mitochondrienpopulation ist ständig im Fluss. Bei einem eher leichten Energiedefizit teilen sich die Mitochondrien, und die Zellen vermehren die am wenigsten geschädigten Mitochondrien – weil diese noch am besten funktionieren. Defekte Mitochondrien sterben so irgendwann aus. Abgestorbene Mitochondrien werden im Rahmen der Mitochondrienversion der Apoptose (sogenannte Mitophagie) ordnungsgemäß zerlegt und ihre Bestandteile recycelt. So werden die am stärksten geschädigten, dysfunktionalen Mitochondrien unablässig aus der Gesamtmenge entfernt. Auf diese Weise können die meisten Zellen ihr Leben dank kontinuierlicher Korrektureingriffe rein theoretisch schier endlos ausdehnen.

Habe ich gerade den Jungbrunnen enthüllt? Schon möglich. Doch wenn es ganz so einfach wäre, würde ich nach wie vor aussehen wie ein gut trainierter Mittzwanziger (wenn ich dies wollte), und das trifft definitiv nicht zu. Denn wir können die zerstörerischsten Mitochondrienmutationen zwar eliminieren, aber es gibt keine natürliche Methode, um sie auch zu ihrer vormaligen jugendlichen Frische zurückzuführen. Vielleicht werden wir eines Tages in der Lage sein, unbeschädigte, schlummernde Mitochondrien aus Stammzellen zu entnehmen und in jede andere Zelle einzuschleusen. Bis dahin werden aber wohl noch etliche Jahre ins Land gehen. Was hingegen möglich erscheint, ist die Fähigkeit, den Alterungsprozess hinauszuzögern oder sogar Krankheiten vorzubeugen, die mit dem altersbezogenen Verfall der Mitochondrien einhergehen.

Wenn wir älter werden, verlassen sich die Zellen mehr und mehr auf defekte Mitochondrien. Das bedeutet jedoch nicht, dass die Spirale rasch an Fahrt aufnimmt. Die Zelle und ihre Mitochondrien können ihr Verhalten nämlich anpassen, um die Kontrolle zu behalten und ein neues Gleichgewicht herzustellen. In den meisten Studien zum Nachweis geschädigter Proteine, Lipide und Kohlenhydrate wurden keine ernsthaften Unterschiede zwischen jungen und alten Zellen entdeckt. Stattdessen deutet einiges darauf hin, dass das Spektrum der operativen Gene in Mitleidenschaft gezogen wird, und das beeinflusst die Aktivität der Transkriptionsfaktoren. Inwiefern einige der wichtigsten Transkriptionsfaktoren aktiv werden, hängt von ihrem Redoxstatus ab, also ob sie oxidiert oder reduziert sind. Viele werden von freien Radikalen oxidiert und von speziellen Enzymen wieder reduziert. Dieses empfindliche Gleichgewicht zwischen beiden Redox-Zuständen bestimmt über ihre Aktivität. (Die Redox-Medizin ist ebenfalls ein vielversprechendes neues Forschungsthema.)

Redoxsensitive Transkriptionsfaktoren können die Zellen wie ein Radarsystem auf Gefahren hinweisen und zu passenden Gegenmaßnahmen befähigen. Wenn sie oxidieren, werden Veränderungen angestoßen, die jede weitere Oxidation verhindern. Nrf-1 zum Beispiel ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor („aus dem Nukleus“), der die Expression von Genen für die mitochondriale Biogenese koordiniert. Wenn immer mehr Zellbestandteile oxidieren, wird Nrf-1 aktiviert, der die Mitochondrien zur Teilung auffordert, um erneut einen ausgewogenen Redox-Status herzustellen. Zugleich induziert Nrf-1 die Expression diverser anderer Gene zum Schutz der Zelle, bis mehr Mitochondrien erzeugt werden.

Je oxidierender die innere Umgebung einer Zelle wird, desto mehr verlagern diese redox-sensitiven Transkriptionsfaktoren die Aktivität der nukleären Gene – weg von der „Alltagsbürokratie“ und hin zum „Krisenmanagement“ der Stressabwehr. Dieses Umschwenken erzeugt in der Zelle ein neues Gleichgewicht, bei dem für das Krisenmanagement mehr Ressourcen abgestellt werden als für die eigentlichen Aufgaben. Dieses neue Gleichgewicht kann Jahre bis Jahrzehnte stabil bleiben. Da sich zumeist nur die am wenigsten geschädigten Mutationen replizieren, bestehen normalerweise keine offensichtlichen Hinweise auf Mitochondrienmutationen oder -schäden. Wir sterben also nicht gleich, aber wir registrieren, dass wir schneller müde werden, nach Krankheiten länger brauchen, um wieder gesund zu werden, oder vergesslicher werden.