Dr. Hanspeter Hemgesberg - Diabetes mellitus

Minderung cardio-vasculärer Risikofaktoren!

Nachteile:

Oft gastro-intestinale Nebenwirkungen, eingeschränkte Nieren-Funktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) = Kontraindikation!

Erhöhtes Risiko für Laktat-Azidosen bei Nichtbeachtung der Kontra-Indikationen!

3. Insulinotrope Antidiabetika

Die Wirkung der zu dieser Gruppe gehörigen Sulfonylharnstoffe wie auch von Repaglinid und Nateglinid ist ebenfalls von einer gewissen restlichen Insulinbildung in der Bauchspeicheldrüse abhängig.

Sulfonylharnstoffe erregen die Beta-Zellen der Langerhans‘schen-Inseln in der Pankreas und fördern dadurch indirekt die Freisetzung von Insulin.

Sie verschließen dazu die Kalium-Kanäle der Beta-Zellen. Dadurch öffnen sich die Kalzium-Kanäle und Kalzium fließt in die Beta-Zellen hinein. Das Kalzium wiederum löst dann die Insulinabgabe in das Blut aus. Übrigens wird bei gesunden Menschen genau über diesen Mechanismus die Insulinausschüttung hervorgerufen. Allerdings öffnet bei Gesunden der Blutzucker selbst die Kalzium-Kanäle.

4. Glitazone (Thiazolidindione)

Diese Stoffe haben keinen Einfluss auf die Insulin-Produktion in der Pankreas.

Der Wirkmechanismus sieht anders aus:

Nachdem die Glitazone in die Körperzellen gelangt sind, aktivieren sie am Zellkern den sogen. PPAR-Gamma-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated gamma receptor).

Dieser Rezeptor spielt eine zentrale Rolle in der Steuerung des Zucker-, aber auch des Fett-Stoffwechsels .

Seine Aktivierung bewirkt eine vermehrte Bildung von Eiweißstoffen, die den Zuckertransport in die Zellen fördern. Damit wirken Glitazone der Rezeptor-Unempfindlichkeit (Insulin-Resistenz) entgegen.

In der Leber wird durch die Glitazone zudem der Zuckeraufbau vermindert und der Zuckerabbau gefördert, das Fettgewebe nimmt durch die Einwirkung der Glitazone vermehrt freie Fettsäuren in die Zellen auf. Dadurch sinkt als zusätzlicher Effekt dieser Wirkstoffgruppe auch der Blutfettspiegel, was bei Diabetikern sehr erwünscht ist.

Vorteile:

1) Das Hypoglycämie-Risiko ist bei Monotherapie nicht erhöht!

2) Es kommt zu einer Minderung der Gluconeogenese!

3) Günstiges Wirkprofil bezüglich weiterer Risiken (Blutdruck, Fette)!

Nachteile:

1) Vielmals Gewichtszunahme,

2) eingeschränkte Leber-Funktion = Kontraindikation!

Nebenwirkungen

u.a. Ödembildung, Herzinsuffizienz, erhöhte Frakturrate bei Frauen!

5. Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren (DPP-4-Hemmer)

Der Blutzuckerspiegel (= Blutglukose-Konzentration) wird durch einen Regel-Kreis gesteuert, in welchem sogen. Inkretin-Hormone [zurzeit sind folgende Inkretin-Hormone bekannt: Glucagon-Like-Peptide (GPL-1), Glucose Dependent Insulinotropic Peptide (GIP) – Anmerkung: Bei Patienten mit DM-Typ-2 ist die postprandiale (nach den Mahlzeiten) Sekretion von Inkretinen vermindert] eine große Rolle spielen.

Inkretin-Hormone werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt und ihre Konzentrationen steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Ist die Blutzucker-Konzentration normal oder erhöht, fördern die Inkretin-Hormone die Produktion und Freisetzung von Insulin aus den Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse.

Mehr Insulin aber fördert die Glukose-Aufnahme in das Gewebe.

Gleichzeitig drosseln die Inkretine die Glukose-Produktion der Leber. Alle Effekte zusammengenommen lassen den Blutzuckerspiegel absinken. Diese Wirkungen der Inkretin-Hormone sind Glukose-abhängig , so dass es bei niedrigen Blutzuckerspiegeln weder zu einer Freisetzung von Insulin noch zu einer verminderten Glukoseproduktion der Leber kommt.

Deshalb können Inkretinhormone keine Unterzuckerungen auslösen!

Die Aktivität der Inkretin-Hormone wird durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase begrenzt. Es baut die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten ab.

Hemmstoffe für dieses Enzym wie die Dipeptidyl-Peptidase-Inhibitoren Sitagliptin oder Vildagliptin verhindern den Abbau der Inkretine. So steigt die Konzentration der aktiven Inkretin-Hormone, was jeweils Glukose-abhängig die Freisetzung von Insulin fördert und den Blutzuckerspiegel senkt.

Vorteile:

1) kein eigenes Risiko für Hypoglycämien!

2) Gewichts-neutral!

3) günstiges Nebenwirkungs-Profil

4. in Studien: positive Effekte auf beta-Zellfunktion und -Masse!

Nachteile:

Bisher noch keine Langzeiterfahrungen.

Aus einer Veröffentlichung [Ärzte-Zeitung vom 17.11.2009] des renommierten Münchner Diabetologen, Prof. Dr. Hellmut Mehnert (geb. 1928 – Internist und Diabetologe; apl. Prof., Chefarzt Innere Medizin am Akademischen Lehrkrankenhaus München-Schwabing und Leiter Institut für Diabetes-Forschung München) darf ich zitieren: …

… „Die Sulfonylharnstoffe darf man getrost als Auslaufmodell bezeichnen, die früher oder später durch Substanzen, die sich des Inkretinkonzeptes bedienen, abgelöst werden dürften. Neue Mimetika werden mit nur einer Injektion pro Woche oder sogar pro Monat auskommen. Die orale Therapie mit Gliptinen ist ein Vorteil, den man sorgfältig gegen die etwas stärker wirksamen Mimetika abwägen muss.

Als Szenarien bei den oralen Antidiabetika zeichnen sich ab: SGLT-2 (SodiumGlucose Co-Transporter 2)-Hemmer, die zu einem Absenken der Nierenschwelle für Glukose führen.

Zum zweiten wird an Glukagon-Rezeptor-Antagonisten gearbeitet.

Ferner wurden Glukokinase-Wirkungsverstärker beschrieben, die einen vermehrten Glukose-Einstrom etwa in Leber- aber auch in Betazellen erzielen.

Schließlich regulieren neue PPAR-Agonisten [PPAR = Peroxisom-Proliferator-Aktivierte Rezeptoren] vom Typ Alpha sowie Beta/Delta den Fettstoffwechsel sowie den Metabolismus am Muskel.“ …

! Wichtige Meldung !

Entwicklung von PPAR-Agonisten gestoppt!

2010 hatte das Pharmaunternehmen Roche AG mit der Phase-III-Studie des PPAR-Antagonisten „Aleglitazar“ bei Typ-2-Diabetes begonnen in der ‚AleCardio‘-Studie.

Im Juni 2013 hat der Pharma-Konzern aufgrund von „Sicherheits-Signalen und fehlender Wirkung“ die klinische (Weiter-)Entwicklung dieses PPAR-Arzneimittels als OAD – PPAR’s gehören zur gleichen Gruppe wie der 2012 noch höchst umstrittene Insulin-Sensitizer ‚Rosiglitazon‘ , der Wirkstoff ist einzig noch in den USA im Handel – eingestellt!

Meine Anmerkung und Meinung:

Der Weitblick des weltweit renommierten Prof. Dr. Hellmut Mehnert ist inzwischen bereits teilweise Realität geworden!

Aber auch:

„Nicht alles Gold, was auf den ersten Blick glänzt!“

Neuere Antidiabetika-Hoffnungen

„Glukokinase-Aktivatoren“ (GKA)

Die Glukokinase (GK) (d.i. ein Enzym, das in Leberzellen und in beta-Zellen der Pankreas den ersten enzymatischen Schritt der Glycolyse = der schrittweise Abbau8 von verschiednenen Zuckern übernimmt; Glycolyse ist der zentrale Prozess beim Abbau aller Kohlenhydrate) spielt in der Regulation der Blutglukose-Homöostase eine wichtige Rolle. Zudem stellt sie einen potenziellen Ansatz in der pharmakologischen Behandlung des Typ 2-Diabetes dar.

In einer Studie wurden die Wirkmechanismen zweier neuartiger und potenziell direkter Aktivatoren der GK beschrieben: 6-[(3-isobutoxy-5-isopro-poxybenzoyl)amino]Nikotinsäure (GKA1) und 5-([3-isopro-poxy-5-[2-(3-thienyl)ethoxy]benzoyl}amino)-1,3,4-thiadiazole-2-Carboxylsäure (GKA2), die die Affinität der Glukokinase für Glukose um das 4- bzw. 11-fache erhöhen.

GKA unterscheiden sich von anderen Medikamenten insofern, dass sie sowohl die Pankreas zu einer stärkeren Insulinausschüttung animieren als auch gleichzeitig die Leber daran hindern, zu viel Glukose zu produzieren. Diese kombinierte Wirkung konnte bisher nur durch die Verabreichung von zwei verschiedenen Wirkstoffen – Sulfonylharnstoff und Metformin – erreicht werden. Beide Wirkstoffe gelten als Mittel der Wahl.