Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

За таинственными "факторами роста", которые поддерживают mTOR и заставляют клетки работать на износ, скрывается троица, с которой мы уже встречались в разговоре о гормонах: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста – 1 (ИФР-1) и собственно инсулин. Гормон роста сдвигает [638] Møller N. et al. Effects of growth hormone on glucose metabolism // Hormone Research. 1991; 36 (suppl 1): 32–35. клеточный обмен веществ в сторону анаболизма: синтеза белков и расщепления углеводных запасов. Под его действием клетки печени выделяют ИФР-1, который доносит тот же сигнал до остальных клеток организма. Инсулин тоже подстегивает клетки синтезировать белки, но одновременно [639] Kim S.-H. & Park M.-J. Effects of growth hormone on glucose metabolism and insulin resistance in human // Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2017 Sep; 22 (3): 145–152. с тем и запасать энергию. В этом смысле инсулин и гормон роста оказывают противоположное действие и подавляют работу друг друга.

Все эти три вещества активируют в клетках mTOR. Поэтому им тоже свойственна антагонистическая плейотропия: несмотря на их явную роль в росте организма, они в то же время ускоряют старение клеток. И наоборот, дефекты в этой системе то и дело оказываются людям на пользу. Например, многие долгожители оказались обладателями мутации [640] Cohen E. & Dillin A. The insulin paradox: aging, proteotoxicity and neurodegeneration // Nature Reviews Neuroscience. 2008 Sep; 9: 759–767. в рецепторе к ИФР-1. И нередко их клетки оказываются устойчивыми к действию инсулина – то есть у них мало рецепторов к нему и они плохо на него откликаются. Это состояние может привести к сахарному диабету II типа: отсутствие рецепторов мешает клеткам поглощать глюкозу, и она накапливается в крови. Однако, если человек не страдает ожирением и не переедает, этот эффект может проявляться не так сильно; и преимущества от инсулинорезистентности ("молодости" клеток) у долгожителей, судя по всему, перевешивают [641] Bartke A. Impact of reduced insulin‐like growth factor‐1/insulin signaling on aging in mammals: novel findings // Aging Cell. 2008 Mar; 7 (3): 285–290. возможные неудобства.

О неоднозначных эффектах гормона роста мы уже говорили в связи с гормональной "терапией старения": несмотря на то что идея компенсировать пожилым людям исчезающий гормон роста остается популярной, у этой процедуры немало побочных эффектов. На некотором этапе жизни организму выгоднее обойтись без гормона роста – например, потому что он блокирует [642] Chesnokova V. et al. Excess growth hormone suppresses DNA damage repair in epithelial cells // Journal of Clinical Investigations. 2019 Feb; 4 (3): e125762. репарацию ДНК в клетках, не говоря уж об остальных эффектах гиперстимуляции. А повышенные уровни гормона роста в крови – как при гигантизме – связаны [643] Bartke A. Growth hormone and aging: updated review // World Journal of Mens Health. 2019 Jan; 37 (1): 19–30. с повышенным риском ранней смертности, сердечно-сосудистых болезней, рака и диабета.

Еще более показателен здесь обратный пример – хронический недостаток гормона роста. Карликовые мыши, у которых нарушено производство этого гормона в гипофизе, живут на 38 % дольше контрольных, в чем обогнали все остальные виды мутантных мышей. Среди людей таким "модельным объектом" стали люди с синдромом Ларона – одним из видов карликовости, который вызван мутацией в гене рецептора к гормону роста (фактически клетки становятся менее чувствительны к нему).

Синдром Ларона встречается по всему миру, что указывает на его древнее происхождение и, вероятно, определенные преимущества, которые он дает своим носителям. Их жизнь нельзя назвать [644] Laron Z., Kauli R., Lapkina L., Werner H. IGF-I deficiency, longevity and cancer protection of patients with Laron syndrome // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. 2017 Apr – Jun; 772: 123–133. здоровой: у многих пациентов с синдромом Ларона развиваются неврологические отклонения и почти все они страдают ожирением. Работы, в которых описано их здоровье, во многом расходятся: одни отмечают, что носители синдрома отличаются повышенными умственными способностями и устойчивостью [645] Guevara-Aguirre J. et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer and diabetes in humans // Science Translation Medicine. 2011 Feb; 3 (70): 70ra13. к диабету, другие – наоборот, находят у них психологические расстройства и склонность [646] Laron Z. Lifespan and mortality of patients with Laron syndrome //Laron Z., Kopchick J. (eds) Laron Syndrome – From Man to Mouse. Springer, Berlin, Heidelberg, 2011. Pp. 341–342. к диабету. Тем не менее все авторы отмечают, что эти пациенты живут не меньше здоровых людей (до 80–90 лет [647] Laron Z. Do deficiencies in growth hormone and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) shorten or prolong longevity? // Mechanisms of Ageing and Development. 2005 Feb; 126 (2): 305–307. ), невзирая на замедленное половое созревание (или благодаря ему?), а также надежно защищены от рака. Это неудивительно, если учесть, что во многих известных видах опухолей белки ИФР гиперактивны, а высокие люди (с повышенным уровнем гормона роста) в среднем страдают от онкологических болезней чаще, чем низкие. В этом смысле носители синдрома Ларона похожи на летучих мышей: у тех есть похожая мутация [648] Seim I. et al. Genome analysis reveals insights into physiology and longevity of the Brandt's bat Myotis brandtii // Nature Communications. 2013 Aug; 4: 2212. в гене рецептора гормона роста, они развиваются медленно, невзирая на интенсивный обмен веществ, и тоже практически не болеют раком.