Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Есть и еще одна нить, которая связывает сигнальный путь TOR с долголетием – биологические ритмы, наш внутриклеточный аналог дня и ночи. Вопреки распространенным представлениям, суточные ритмы не ограничиваются регуляцией сна и бодрствования, а влияют на бóльшую часть клеточной жизни. В течение дня ритмично колеблется работа примерно половины [657] Ruben M. A. et al. A database of tissue-specific rhythmically expressed human genes has potential applications in circadian medicine // Science Translational Medicine. 2018 Sep; 10 (458): eaat8806. генов в клетках млекопитающих. Это помогает клетке адекватно реагировать на изменение внешних условий: днем, например, ее подстерегают коварные ультрафиолетовые лучи (особенно если это клетка кожи), значит, время заниматься ремонтом ДНК. А ночью снижается поступление еды – значит, можно приглушить процессы пищеварения.

Координация клеточных часов происходит на двух уровнях: в головном мозге, под действием световых сигналов извне, и в каждой клетке по отдельности. При этом без первого, общеорганизменного, процесса в принципе можно обойтись: биоритмы можно поддерживать и у слепых людей, и у тех, кто оказался в условиях полярного дня или ночи. Внутриклеточные часы гораздо важнее. Они образованы двумя группами генов: активаторами ( CLOCK, BMAL1 ) и репрессорами ( PER, CRY ). И те и другие кодируют белки, которые работают факторами транскрипции, то есть влияют на активность других генов.

Внутриклеточный часовой механизм устроен так: днем активны гены CLOCK и BMAL1 , соответствующие им белки запускают работу множества "дневных" генов, которые связаны с активным обменом веществ (по крайней мере, у человека, у ночных животных бывает по-другому). Кроме того, они "включают" гены PER и CRY . Белки PER и CRY постепенно накапливаются в клетке, а когда их становится достаточно много – блокируют работу BMAL1 и CLOCK . Наступает клеточная ночь: перестают работать "дневные" гены, на смену им приходят "ночные". Но белки PER и CRY понемногу разрушаются, и количество их падает. Как только их становится достаточно мало, они не могут больше блокировать работу CLOCK и BMAL1 – и в клетке снова включается дневной режим.

Внутриклеточные часы по всему организму нужно время от времени сверять, чтобы они продолжали идти в такт. За это отвечает гормон мелатонин, который производится в головном мозге. Важную роль играет и ежедневная активность человека. Если в организм поступает пища – значит, настал день. Если сигналы для роста и обмена веществ притихли – время спать. И здесь, конечно, на сцене снова оказывается [658] Longo V. D. & Panda S. Fasting, circadian rhythms, and time-restricted feeding in healthy lifespan // Cell Metabolism. 2016 Jun; 23 (6): 1048–1059. TOR: почувствовав присутствие еды, он отдаляет [659] Zheng X. & Sehgal A. AKT and TOR signaling set the pace of the circadian pacemaker // Current Biology. 2010 Jul; 20 (13): 1203–1208. наступление клеточного дня: зачем заканчивать эти сутки, если еды еще достаточно?

Несложно представить себе, что произойдет, если клетки в организме перестанут работать синхронно. Допустим, наступила ночь и во всех органах царствует белок PER, а гены CLOCK и BMAL1 молчат. Но вдруг в организм из холодильника поступает бутерброд. Клетки кишечника чувствуют еду, в них просыпается mTOR и замедляет наступление дня. К утру оказывается, что в некоторых клетках давно уже "светло" и им нужна еда, а в других еще ночь и они не готовы переваривать еду, равно как и выполнять другие физиологические функции, например выделять гормоны. Возможно, поэтому сбой биоритмов связывают с самыми разными заболеваниями – от ожирения [660] Karlsson B., Knutsson A., Lindahl B. Is there an association between shift work and having a metabolic syndrome? Results from a population based study of 27 485 people // Occupational & Environmental Medicine. 2001 Nov; 58: 747–752. и сердечно-сосудистых болезней до рака [661] Lee Y. et al. G1/S cell cycle regulators mediate effects of circadian dysregulation on tumor growth and provide targets for timed anticancer treatment // PLOS Biology. 2019 Apr; 17 (4): e3000228. . Эти опасности могут подстерегать не только любителей есть по ночам, но также людей, работающих в ночную смену или много путешествующих. Есть даже подозрение, что из-за электрификации полярных регионов выросла [662] Kelly J. J., Lanier A. P., Alberts S., Wiggins C. L. Differences in cancer incidence among Indians in Alaska and New Mexico and U. S. Whites, 1993–2002 // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2006 Aug; 15 (8): 1515–1519. заболеваемость раком [663] Young T. K., Kelly J. J., Friborg J., Soininen L., Wong K. O. Cancer among circumpolar populations: an emerging public health concern // International Journal of Circumpolar Health. 2016 Jan; 75 (1): 29787. у жителей Арктики.