Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Следующий шаг сделал биолог Джордж Уильямс: он предположил [622] Williams G. C. Pleiotropy, natural selection, and the evolution of senescence // Evolution. 1957 Dec; 11 (4): 398–411. , что эти "вредные" мутации накапливаются неслучайно. Напротив, они могут быть полезны на ранних этапах жизни организма и поэтому закрепляются в популяции. Это явление Уильямс назвал антагонистической плейотропией. Плейотропия – это множественность функций какого- либо гена или белка. А антагонизм, то есть противоположность действий, здесь разнесен во времени: тот ген, а точнее, та мутация в гене, которая увеличивает жизнеспособность организма в молодости, в старости, наоборот, ухудшает его состояние.

Со времен Уильямса ученые нашли печать естественного отбора на множестве генов человека. Антагонистической плейотропией обладает [623] См. п. 80. , например, ген p53, кодирующий белок, который вызывает остановку деления, старение и апоптоз. Носители "ослабленного" варианта р53 чаще болеют раком, но дольше живут, если с этой болезнью справились. Носители "усиленного" варианта страдают онкологическими болезнями реже, зато живут меньше. То есть ген р53 приобрел мутацию, которая мешает организму жить долго, поскольку слишком активный белок выводит из строя одну клетку за другой. Но эта мутация поддерживается естественным отбором, поскольку в молодости, пока клеток много, эта особенность р53 организму не вредит, а только помогает справиться с раком.

Похожая история, судя по всему, произошла с геном АРОЕ . О нем мы тоже уже говорили – в главе, посвященной возрастным заболеваниям. Вариант АРОЕ ε 4 считается одним из главных генетических факторов риска для болезни Альцгеймера, и против него даже разрабатывается генная терапия. В то же время он может быть связан с повышенной плодовитостью: у его носительниц повышена [624] Jasienska G. et al. Apolipoprotein E (ApoE) polymorphism is related to differences in potential fertility in women: a case of antagonistic pleiotropy // Proceeding of the Royal Society B. Biological sciences. 2015 Mar; 282 (1803): 20142395. концентрация прогестерона (гормона беременности) в крови по сравнению с носительницами других вариантов этого гена. По некоторым данным, АРОЕ ε 4 связан также с умственными способностями, а еще с устойчивостью к инфекциями: его носители лучше переносят заражение вирусами гепатита В и С, а дети из бразильских трущоб с АРОЕ ε 4 реже страдают диареей. Все эти проявления укладываются в теорию антагонистической плейотропии: поскольку большинство потенциальных эффектов АРОЕ ε 4 проявляется на ранних этапах жизни, его разрушительное действие на нервную систему пожилых людей ускользает из зоны внимания естественного отбора.

Чаще всего губительные мутации "покупают" себе место в геноме, повышая шансы молодых особей на размножение. Но если посмотреть шире, то можно заметить, что самые разные процессы, которые приводят к изнашиванию организма и старению клеток, могут быть в чем-то благоприятны для организма. Любая жизненно важная биохимическая реакция в клетке, будь то клеточное дыхание или синтез белков, порождает токсичные продукты обмена и по сути своей служит примером [625] См. п. 11. антагонистической плейотропии. В молодости важно дышать и получать много энергии, а результаты действия свободных радикалов проявятся когда-нибудь потом.

Практически любой процесс, который нам кажется патологическим, может принести пользу для организма. Метилирование ДНК и потеря доступа к генетической информации важны для развития [626] Horvath S. & Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing // Nature Reviews Genetics. 2018 Apr; 19: 371–384. : дети, которые рождаются с повышенным эпигенетическим возрастом, лучше растут и набирают вес, чем их более "молодые" с точки зрения метилирования сверстники. Перемещение ретротранспозонов по ДНК, с одной стороны, вызывает мутации, а с другой – способствует развитию нервных клеток (об этом говорилось в главе "Молекулы: мусорная катастрофа"). Воспаление полезно [627] Franceschi C. et al. Inflammaging and anti-inflammaging: A systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans // Mechanisms of Ageing and Development. 2007 Jan; 128 (1): 92–105. для борьбы с инфекцией и уборки мусора, но в стареющем организме превращается в оружие борьбы с самим собой.

Геронтолог из Ливерпуля Жуан де Магальяеш назвал [628] De Magalhães J. P. Programmatic features of aging originating in development: aging mechanisms beyond molecular damage? // The FASEB Journal. 2012 Sep; 26 (12): 4821–4826. этот феномен "близоруким часовщиком". Это, безусловно, отсылка к "слепому часовщику" – метафоре, которую придумал Ричард Докинз для естественного отбора, чтобы показать, что этот принцип позволяет вслепую собрать точный и совершенный объект, живой организм. Но с точки зрения геронтологов отбор не столько слеп, сколько недальновиден: отбирая то, что приносит пользу здесь и сейчас, он "не задумывается" о последствиях, и за его поспешные решения нам всем предстоит расплачиваться в старости.