Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Наконец, идея о том, что старшее поколение "объедает" младшее и забирает себе все ресурсы, тоже не выдерживает критики: она работает только в том случае, когда каждая особь слабо подвижна и спаривается только с близко расположенными партнерами. Тогда действительно оказывается важным освобождать место за счет гибели старых особей. Но если организмы достаточно крепки, чтобы перемещаться по своей территории, то этот аргумент теряет силу.

Впрочем, самым сильным все равно остается генетический довод: как бы ожесточенно сторонники программируемого старения ни искали кнопку "пуск", до сих пор пока ничего не нашли. Ни у человека, ни у мышей, ни у беспозвоночных нет такого гена, который позволил бы отменить старение. И даже животное, которое стало эмблемой теории программируемого старения – голый землекоп – не живет вечно и страдает [608] Delaney M. A., Kinsel M. J., Treuting P. M. Renal pathology in a nontraditional aging model: the naked mole-rat (Heterocephalus glaber) // Veterinary Pathology. 2016 Mar; 53 (2): 493–503. возрастными болезнями [609] Edrey Y. H., Hanes M., Pinto M., Mele J., Buffenstein R. Successful aging and sustained good health in the naked mole rat: a long-lived mammalian model for biogerontology and biomedical research // ILAR Journal. 2011; 52 (1): 41–53. .

Тем не менее при большом желании программу в процессах старения действительно можно найти – если искать не в генах, а уровнем выше, в эпигенетике. ДНК в наших клетках день за днем покрывается новыми эпигенетическими маркерами – метильными метками, и клетки постепенно и необратимо теряют доступ к собственной генетической информации.

С точки зрения теории "тела на выброс", все части тела (сомы) обречены на смерть, кроме клеток зародышевой линии, то есть половых. Но если присмотреться внимательнее, то сома оказывается неоднородной. Стволовые клетки долго сохраняются в полудетском состоянии, не старея, и в этом смысле их можно считать [610] Rando T. A. Stem cells, ageing and the quest for immortality // Nature. 2006 Jun; 441: 1080–1086. непосредственным представительством зародышевой линии в соме. Но с течением времени в этих клетках включается программа – не смерти, но дифференцировки, что в некотором роде одно и то же. Получая профессию, потомки стволовых клеток прощаются с детством и бессмертием, впереди у них – долгая служба, а потом – в зависимости от обстоятельств – превращение в опухоль, старение или апоптоз. Программа, которая стоит за этими превращениями, – это фактически программа развития, и работа ее в конечном счете приводит к смерти.

Красивым подтверждением этому соображению является эксперимент [611] Lui G.-H. et al. Recapitulation of premature ageing with iPSCs from Hutchinson – Gilford progeria syndrome // Nature. 2011 Feb; 472: 221–225. со стволовыми клетками, полученными от пациентов с детской прогерией. Эмбриональные стволовые клетки, которые находятся в самом начале пути и ближе прочих к зародышевой линии, не проявляют симптомов болезни. Они не производят мутантный ламин А, а он, в свою очередь, не нарушает структуру ядра, и эпигенетически такие клетки не старше, чем эмбриональные клетки здоровых людей. И только после начала дифференцировки клетка приобретает все положенные симптомы, начиная ускоренно стареть.

Мы не очень много знаем о том, как именно реализуется эта программа. Каждая клетка реагирует на набор сигналов, который приходит из ниши: от соседей, внеклеточного матрикса и из крови. В ответ на них, как правило, начинают работать факторы транскрипции, которые включают работу одних генов и выключают – других. Вслед за факторами транскрипции в игру включаются белки ремоделирования хроматина – те, что навешивают на ДНК и гистоны химические группы (эпигенетические метки), заставляя участки цепи скручиваться и раскручиваться. Так постепенно клетка теряет доступ к части своей информации и из стволовой превращается в дифференцированную.

С этой программой умеют работать, например, пчелы. Рассказывая о неравенстве по части продолжительности жизни, которое царит в пчелином улье, я упоминала, что оно поддерживается за счет еды. Рабочие пчелы питаются в основном пыльцой, а царице достается маточное молочко. Оказалось, что в нем содержится вещество ройалактин, которое подавляет активность метилтрансферазы – фермента, который навешивает эпигенетические метки на ДНК. Таким образом, царицы дольше остаются молодыми, чем рабочие пчелы.

Люди же научились эту программу не только выключать, но даже поворачивать вспять. В 2006 году японские ученые Шинья Яманака и Казутоши Такахаши придумали [612] Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors // Cell. 2006 Aug; 126 (4): 663–676. способ репрограммировать клетки, то есть возвращать их из дифференцированного состояния обратно в стволовое. Для этого необходимо добавить в клетку четыре белка (или запустить работу соответствующих им генов): Oct3 / 4, Klf-2, Sox-2 и c-Myc. Под действием этого "коктейля Яманаки" ДНК в ядре клетки перестраивается: частично скручивается, частично разворачивается. В результате всякая, даже терминально дифференцированная, клетка превращается в эмбриональную стволовую, то есть возвращается на ту стадию, когда она способна произвести любые клеточные типы, из которых состоит тело взрослого организма. Такие стволовые клетки называют индуцированными плюрипотентными – дословно это означает, что в них искусственным образом запустили плюрипотентность, способность давать начало множеству производных.