Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

С учетом всех этих "но" было бы странно рассчитывать на теломеразу как на панацею или эликсир молодости. Возможно, она вообще не является необходимым условием существования организма. Во всяком случае, мыши с выключенной теломеразой способны [527] Frenck R. W., Blackburn E. H., Shannon K. M. The rate of telomere sequence loss in human leukocytes varies with age // PNAS. 1998 May; 95 (10): 5607–5610. жить и размножаться в течение нескольких поколений.

Тем не менее можно представить себе, что удлинение теломер могло бы продлить жизнь если не целого организма, то отдельных его клеток. Известно, например, что если ввести дополнительный ген теломеразы в клетки, где собственный ген выключен, то клетка [528] Bodnar A. G. et al. Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells // Science. 1998 Jan; 279 (5349): 349–352. или целая мышь [529] Jaskelioff M. et al. Telomerase reactivation reverses tissue degeneration in aged telomerase-deficient mice // Nature. 2010 Nov; 469: 102–106. начинают жить дольше. Даже обычные мыши, у которых теломераза, казалось бы, и без того активна, живут [530] De Jesus B. B. et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer // EMBO Molecular Medicine. 2012 Aug; 4 (8): 691–704. на 24 % дольше, если добавить им еще одну копию ее гена. А мыши с искусственно удлиненными [531] Muñoz-Lorente M. A., Cano-Martin A. C., Blasco M. A. Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans // Nature Communications. 2019 Oct; 10: 4723. в полтора – два раза теломерами не только живут дольше обычных мышей, но и реже болеют раком.

Людям ген теломеразы пока никто не вводил – за одним исключением. В 2015 году американка Элизабет Перриш показательно сделала себе инъекцию обезвреженного вируса, который "заражает" клетки теломеразой. О своем состоянии здоровья она с тех пор ничего не сообщает, а вот о теломерах пишет, что на момент инъекции они были длиной в 6700 нуклеотидов, через год после – уже 7330, и через два года – 8120. Перриш называет это омоложением на 20 лет. Но учитывая, что предел, после которого клетка становится сенесцентной, лежит в районе 2000 нуклеотидов [532] Baird D. M., Rowson J., Wynford-Thomas D., Kipling D. Extensive allelic variation and ultrashort telomeres in senescent human cells // Nature Genetics. 2003 Jan; 33: 203–207. , средняя длина у человека – 7000, а стандартная погрешность измерений – около 700, сложно назвать эти результаты революционными. Все данные, которые приводит Перриш, попадают в пределы нормы, а о том, что именно вызвало изменение длины ее теломер (и вызвало ли), остается только гадать.

Можно подойти к проблеме и с другого конца: не добавлять в клетку лишних генов (в конце концов, это может быть небезопасно), а подействовать на клетку веществом, которое активировало бы работу теломеразы. Сегодня мы знаем одно такое вещество – циклоастрогенол, или ТА-65, выделенное из корней астрагала перепончатого. Под его действием теломераза начинает работать активнее, и в клетках ее становится больше. Продлить время жизни с помощью ТА-65 пока не удалось [533] De Jesus B. B., Schneeberger K., Vera E., Tejera A., Harley C. B., Blasco M. A. The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence // Aging Cell. 2011 Aug; 10 (4): 604–621. , по крайней мере мышам, но здоровье тех, кого кормили этим веществом, стало лучше. На людях ТА-65 уже неоднократно проверяли, и результат оказался схожим: в отдельных клинических испытаниях ТА-65 снизил [534] Fernandez M. L. et al. TA-65, a telomerase activator improves cardiovascular markers in patients with metabolic syndrome // Current Pharmaceutical Design. 2018 May; 24 (17): 1905–1911 (7). проявления сердечно-сосудистых заболеваний и помог приостановить [535] См. п. 59. возрастную потерю зрения, но о продлении жизни речь пока не идет.

А вот попытки проверить, растут ли под действием ТА-65 теломеры, закончились неоднозначно [536] Salvador L., Singaravelu G., Harley C. B., Flom P., Suram A., Raffaele J. M. A natural product telomerase activator lengthens telomeres in humans: a randomized, double blind, and placebo controlled study // Rejuvenation Research. 2016 Dec; 19 (6): 478–484. : исследователи заверяют, что теломеры в опытной группе длиннее, чем в контроле, но разброс значений настолько велик, что едва ли можно однозначно говорить об успехе. Хорошей новостью здесь можно считать тот факт, что ни в одном из исследований у участников не развивались опухоли, то есть препарат можно считать безвредным, во всяком случае в небольших дозах, и продолжать его тестировать.

Давайте теперь попробуем разобраться, в каких отношениях на самом деле находятся старение и рак. С одной стороны, рак вызывает [537] Abdul-Aziz A. M. et al. Acute myeloid leukemia induces protumoral p16INK4a-driven senescence in the bone marrow microenvironment // Blood. 2019 Jan; 133 (5): 446–456. старение, устраивая клеткам стресс: выделяет токсины, отбирает у них еду, разрушает межклеточное вещество. Старость, в свою очередь, вызывает рак: сенесцентные клетки выделяют SASP и ослабляют защиту организма. Возникает замкнутый круг, как и во многих других возрастных болезнях. С другой стороны, в отличие от прочих болезней, старость служит не только стимулом для развития рака, но и защитой от него: именно для этого подозрительные клетки превращаются в сенесцентные на ранних стадиях под действием стресса или онкогенов или на поздних – через укорочение теломер.