Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Тем не менее в большинстве наших клеток спасительный механизм восстановления хромосом выключен. Теломеразу постоянно производят лишь половые клетки и, в меньшем количестве, стволовые. Остальные же никак не могут сохранить свои теломеры целыми. Это и спасает их от превращения в опухоль. Представим себе клетку, в которой мутировал какой-нибудь протоонкоген. Она начинает размножаться и постепенно лишается теломер. Обычно на конце хромосом теломерная ДНК образует петлю, с которой связано множество белков. По мере укорочения теломер петля становится короче, белкам не хватает на ней места и они выходят из ядра в цитоплазму клетки, где активируют р53. Кроме того, как только белки перестают защищать конец хромосомы, его распознает [520] См. п. 64. система репарации ДНК, принимает его за двунитевой разрыв посередине хромосомы и начинает бить тревогу, опять же стимулируя работу р53 – начинается репликативное старение, и клетка перестает размножаться, как бы активен ни был онкоген внутри нее.

Все три типа старения – стресс-индуцированное, онкоген- индуцированное и репликативное – сходятся к одним и тем же сигнальным клеточным путям, поэтому итог оказывается неизменным вне зависимости от причины. Более того, эти три механизма тесно переплетены друг с другом: высокая концентрация активных форм кислорода не только вызывает повреждения в ДНК, запуская р53 (стресс-индуцированный путь), но еще и активирует р16 (онкоген-индуцированный путь). В то же время окислительный стресс бьет по теломерам, повреждая их дополнительно. А мутации в остальных частях генома активируют систему репарации, которая добирается и до концов ДНК, невзирая на белковую защиту.

Вероятно, поэтому у сенесцентной клетки укорачиваются теломеры вне зависимости от того, как она постарела. И именно поэтому теломеры можно считать показателем старения человека, не разбираясь в том, почему оно произошло. Например, в своих поздних работах Элизабет Блэкберн подсчитала, что жертвы домашнего насилия несут [521] Humphreys J. et al. Telomere shortening in formerly abused and never abused women // Biological Research for Nursing. 2011 Mar; 14 (2): 115–123. укороченные теломеры, а осознанная медитация, напротив, их удлиняет [522] Jacobs T. L. et al. Intensive meditation training, immune cell telomerase activity, and psychological mediators // Psychoneuroendocrinology. 2011 Jun; 36 (5): 664–681. . И в этом нет ничего удивительного: коль скоро психологический стресс зачастую связан с воспалением, а воспаление вызывает в клетках окислительный стресс, можно представить себе, что насилие влияет на длину теломер. Другое дело, что, поскольку никакого официального описания "осознанной медитации" не существует, не вполне ясно, насколько этим данным можно верить.

Тем не менее сегодня теломерная теория старения кажется чрезмерным упрощением. Не до конца понятно, само ли по себе укорочение теломер вызывает старение, или оно лишь отражает действие других факторов. А чересчур длинные теломеры не всегда благоприятны для клетки – они увеличивают [523] Rode L., Nordestgaard B. G., Bojesen S. E. Long telomeres and cancer risk among 95 568 individuals from the general population // International Journal of Epidemiology. 2016 Oct; 45 (5): 1634–1643. риск как опухолевой трансформации, так и преждевременной гибели. И далеко не все долгожители могут похвастаться длинными теломерами: с продолжительностью жизни у разных видов животных коррелирует [524] Whittemore K., Vera E., Martínez-Nevado E., Sanpera C., Blasco M. A. Telomere shortening rate predicts species life span // PNAS. 2019 Jul; 116 (30): 15122–15127. не сама по себе длина теломер, а скорость их сокращения.

К тому же не все животные выключают теломеразу в своих клетках. Это отличительная особенность [525] Tian X. et al. Evolution of telomere maintenance and tumour suppressor mechanisms across mammals // Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2018 Mar; 373 (1741): 20160443. "стратегии больших животных", которой человек придерживается наряду с другими крупными млекопитающими. У мелких зверей, например у той же мыши, теломераза активна в течение практически всей жизни, и клетки делятся быстро и без потерь. У некрупных долгожителей вроде землекопа теломераза тоже работает, но клетки размножаются реже – им мешает гиалуроновая кислота снаружи и клеточная "совесть" внутри (в лице р53 и других белков-супрессоров). Поэтому никакой связи между вечной жизнью и работой теломеразы нет [526] Gorbunova V. & Seluanov A. Coevolution of telomerase activity and body mass in mammals: From mice to beavers // Mechanisms of Ageing and Development. 2009 Jan – Feb; 130 (1–2): 3–9. : что у мыши, что у землекопа она активна в одинаковой степени, а продолжительность жизни различается в десяток раз.