Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Разделение стратегий противоопухолевой защиты на три типа – сдаваться, стрелять на опережение или добить выживших – на самом деле довольно условно. В организме каждого животного все они реализуются одновременно, просто одна из них, как правило, доминирует. И способы борьбы с раком в рамках каждой стратегии тоже бывают разными, потому что возникают независимо в каждой группе долгожителей. Человек, несомненно, относится к третьей группе, наше место среди бобров, слонов и капибар. Наши клетки используют и ранние, и поздние механизмы защиты, о которых мы поговорим ниже, но первые удаются нам гораздо хуже вторых. И если мы однажды и сможем позаимствовать что-то у голых землекопов, то это будет именно способ остановить развитие рака в зародыше, дополнительный голос клеточной "совести".

Механизмы ранней защиты действуют на этапе деления клетки и работают как замки, которые нужно взломать, чтобы деление все же произошло. Роль этих замков, голоса клеточной "совести", исполняют белки-супрессоры опухолей. Главный из них – р53. Он работает посредником между сигналами тревоги, которые посылают разные части клетки, и мерами по наведению порядка.

В предыдущей главе я уже упоминала стресс-индуцированное старение – превращение клетки в сенесцентную под действием сильного стресса. Работает это так: под действием стрессовых факторов белок р53 становится активным. Его работу запускают, например, белки репарации ДНК, когда обнаруживают поврежденные участки нити. Кроме того, он реагирует на окислительный стресс, нехватку шаперонов (если их мало, значит, все они заняты пересборкой поврежденных белков), укорочение теломер и даже раскручивание ДНК (которое, как и дедифференцировка, частый спутник злокачественных опухолей).

Когда р53 активен, он работает фактором транскрипции, то есть определяет, с каких генов будет считываться информация, а с каких – нет. В первую очередь он запускает работу гена р21, еще одного белка-супрессора опухоли. А р21, тоже фактор транскрипции, уже тормозит работу генов, ответственных за деление. Этот процесс – он называется остановкой клеточного цикла – самый мягкий способ реакции на стресс. Когда повреждения клетки незначительны, то сигналы тревоги постепенно затихают и клетка способна продолжить деление.

Если же стресс продолжается, то "просыпается" еще один белок-супрессор – р16. Он мешает [513] См. п. 80. работе белков, запускающих деление клетки, и под его действием остановка клеточного цикла становится необратимой. Именно поэтому его используют как маркер сенесцентных клеток: если р16 вступил в игру, то обратной дороги нет. Наконец, р16 активирует последний белок-супрессор – Rb, который занимается переупаковкой ДНК в ядре. После того как он наводит порядок в ядре, потенциальные онкогены оказываются убраны "поглубже", то есть свернуты поплотнее, и больше себя не проявляют. Зато в открытом доступе оказываются гены SASP. Так клетка становится сенесцентной.

В тех случаях, когда же стресс оказывается очень сильным, то клетка может погибнуть, не успев состариться. Для этого р53 запускает [514] Zuckerman V., Wolyniec K., Sionov R. V., Haupt S., Haupt Y. Tumour suppression by p53: the importance of apoptosis and cellular senescence // The Journal of Pathology. 2009 Jun; 219: 3–15. работу проапоптотических генов. Баланс сил "добра" и "зла", который обычно удерживает клетку на грани жизни и смерти, сдвигается в сторону зла, и клетка гибнет.

Что именно случится с клеткой под действием каждого конкретного стресса – остановка цикла, старение или смерть, – предсказать сложно. Каждый сигнал тревоги заканчивается навешиванием на молекулу р53 какой-нибудь химической группы, изменяющей ее активность. И сила стресса, вероятно, измеряется в количестве и качестве [515] Li T. et al. Tumor suppression in the absence of p53-mediated cell-cycle arrest, apoptosis, and senescence // Cell. 2012 Jun; 149 (6): 1269–1283. модифицированных молекул р53. Возможно также, что разные типы клеток по-разному реагируют на стресс: например, лимфоциты изначально настроены на апоптоз (суровые нравы в рядах иммунитета часто предписывают всем "неудачникам", "лишним" и "промахнувшимся" умереть), а клетки кожи с большей вероятностью состарятся.

Но бывает и такое, что клеточная "совесть" не успевает отреагировать вовремя, и в клетке возникает роковая мутация. Она превращает протоонкоген – ген, который кодирует полезный белок, например стимулирующий деление, – в онкоген, то есть чересчур активный ген, который может привести к опухолевой трансформации. На этом этапе у клетки есть еще один шанс [516] Serrano M., Lin A. W., McCurrach M. E., Beach D., Lowe S. W. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and p16INK4a // Cell. 1997 Mar; 88 (5): 593–602. опомниться – онкоген-индуцированное старение. Повышенная активность многих протоонкогенов (таких, например, как RAS или E2F ) активирует р16 – и потенциальный бунтарь превращается в немощного старика. Два возможных пути старения – через р53 (стресс-индуцированное) или через Rb (онкоген-индуцированное) – становятся ответом на разные стимулы, но заканчиваются одинаково.