Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Первыми найденными сенолитиками стали вещества дазатиниб и кверцетин. Дазатиниб блокирует пути передачи сигнала, которые способствуют выживанию опухоли, и хорошо себя показал против сенесцентных клеток жировой ткани. Кверцетин, вещество растительного происхождения, блокирует другие сигнальные пути и лучше справляется со старыми клетками в красном костном мозге и стенке сосудов. Вместе они воспроизводят эффекты модели INK-ATTAC, спасая [552] Yousefzadeh M. J. et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan // EBioMedicine. 2018 Oct; 36: 18–28. мышей от фиброза легких, ожирения печени, остеопороза и последствий облучения.

У дазатиниба и кверцетина немало недостатков. Они работают не во всех [553] Spindler S. R., Mote P. L., Flegal L. M., Teter B. Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin, and taxifolin fed iso-calorically to long-lived, f1 hybrid mice // Rejuvenation Research. 2013 Apr; 16 (2): 143–151. экспериментах и вызывают [554] См. п. 122. побочные эффекты: нарушение кроветворения, задержку жидкости в организме и изменение сердечного ритма. Тем не менее они стали первыми сенолитиками, которые вышли на стадию клинических испытаний на людях. Их действие проверили [555] Justice J. N. et al. Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study // EBioMedicine. 2019 Feb; 40: 554–563. у пожилых людей с фиброзом легких – стратегия, с которой мы уже встречались: сначала опробовать препарат против возрастной болезни, а потом постепенно двигаться к отдалению старости в целом. За три недели, что длилось лечение, состояние легких не изменилось, зато улучшилось общее самочувствие пациентов, они стали быстрее и дольше ходить, что можно считать признаком успеха.

Вторым сенолитиком, который вышел на клинические испытания, стал препарат UBX0101. Он связывается с белком, который блокирует р53 в сенесцентных и опухолевых клетках, и тем самым провоцирует апоптоз. Правда, по некоторым данным [556] Van Deursen J. M. Senolytic therapies for healthy longevity // Science. 2019 May; 364 (6441): 636–637. , он может действовать и на другие типы клеток, вызывая побочные эффекты. Но в испытаниях на людях никаких серьезных побочных эффектов не возникло. Пациентов лечили [557] http://ir.unitybiotechnology.com/news-releases/news-release-details/unity-biotechnology-reports-promising-topline-data-phase-1-first. от остеоартрита колена. Как и в случае с дазатинибом и кверцетином, состояние органов осталось неизменным, но пациенты, судя по опросам, чувствовали себя лучше, а концентрация нескольких веществ из SASP в крови снизилась (правда, еще нескольких, напротив, возросла).

Список вооружений против сенесцентных клеток продолжает пополняться. Исследователи в разных лабораториях ищут более безопасные или более специфичные для старых клеток вещества. Среди них другие [558] Baar M. P. et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging // Cell. 2017 Mar; 169 (1): 132–147.e16. противоопухолевые препараты, например навитоклакс [559] См. п. 59. , антибиотики [560] Ozvari B., Nuttall J. R., Sotgia F., Lisanti M. P. Azithromycin and Roxithromycin define a new family of "senolytic" drugs that target senescent human fibroblasts // Aging. 2018 Nov; 10 (11): 3294–3307. эритромицинового ряда (пока проверены только на клеточных культурах), аналоги [561] Li W., He Y., Zhang R., Zheng G., Zhou D. The curcumin analog EF24 is a novel senolytic agent // Aging. 2019 Jan; 11 (2): 771–782. куркумина и подающий большие надежды фисетин [562] См. п. 123. – производное кверцетина, которое можно найти в яблоках, огурцах и клубнике и которое не вызывает побочных эффектов у мышей даже в высоких дозах. Результаты проверки всех этих веществ мы, вероятно, увидим в ближайшие годы.

Тем не менее, говоря о сенолитиках, важно помнить, что сенесцентные клетки – не абсолютное зло. Они необходимы для перестройки тканей [563] Ritschka B. et al. The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration // Genes & Development. 2017; 31: 172–183. , поэтому удалять их все без разбора – едва ли хорошая идея. Например, по некоторым данным, убийство сенесцентных клеток в поджелудочной железе может привести [564] Blagosklonny M. V. Paradoxes of senolytics // Aging. 2018 Dec; 10 (12): 4289–4293. к диабету. Поэтому, прежде чем рассматривать сенолитики в качестве профилактики старения, нам предстоит просчитать все возможные последствия и тщательно подобрать безвредную дозу, а также определить возраст, в котором имеет смысл начинать такую терапию, чтобы не помешать случайно процессам развития [565] Storer M. et al. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning // Cell. 2013 Nov; 155 (5): 1119–1130. организма, в которых сенесцентные клетки тоже задействованы [566] Muñoz-Espín D. et al. Programmed cell senescence during mammalian embryonic development // Cell. 2013 Nov; 155 (5): 1104–1118. .