Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

С людьми в этом смысле все куда сложнее, чем с животными. Нельзя просто взять человека, отключить у него какой-нибудь ген и посмотреть, будет он жить дольше или нет. Нельзя скрещивать людей избирательно, чтобы получить у их детей интересующую ученых комбинацию генов. Поэтому приходится рассчитывать на то, что на земном шаре естественным путем уже скопилось достаточно разных генетических комбинаций, чтобы найти среди них какую-нибудь закономерность.

Основной метод, который для этого используют сейчас, – это полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Ученые собирают последовательность геномов разных людей, а затем ищут связь между продолжительностью их жизни и отличиями в последовательности отдельных генов. Иными словами, пытаются построить модель, которая позволила бы предсказать срок жизни человека на основе тех вариантов генов, которые он несет в своих клетках.

Для этого нужна большая выборка – в тысячи, а лучше сотни тысяч людей. За ней ученые обычно обращаются в биобанки – это базы данных, которые составлены по результатам многолетних исследований. Обычно такие исследования преследуют совсем другую цель – например, соотнести образ жизни с риском развития болезней, – но заодно собирают у участников множество анализов, включая генетические. Поэтому в каждом банке можно найти информацию не только о продолжительности жизни людей и их генотипе, но и о множестве деталей их биографии. Но поскольку действительно больших банков не так много и собирают их в основном в развитых странах, то результаты, которые ученые с их помощью получают, несколько перекошены – например, мы уже немало знаем о генах, которые связаны с долгой жизнью у британцев и исландцев, а вот у народов Азии и Африки закономерности могут оказаться совсем другими.

Тем не менее таких исследований уже было немало, и на их основе можно сделать два важных вывода. Первый – оптимистичный: долголетие определенно наследуется. Это, конечно же, не новость: давно известно, что существуют целые семьи долгожителей – в тех же "голубых зонах". Теперь этому есть и официальные подтверждения: у потомков долгожителей, например, на 62 % ниже риск смерти [575] Terry D. F. et al. Lower all‐cause, cardiovascular, and cancer mortality in centenarians' offspring // Journal of the American Geriatrics Society. 2004 Nov; 52 (12): 2074–2076. от всех причин, чем у контрольной группы того же года рождения, на 71 % ниже риск смерти от опухолей и на 85 % – от болезней сердца.

Но есть и пессимистичный вывод: единого "гена долголетия" или даже группы таких генов, судя по всему, не существует. Даже оставив в стороне случаи смерти от внешних причин и случайных заболеваний вроде эпидемий, мы не можем утверждать, что продолжительность жизни определяется только генами. Не можем мы и сказать, что долголетие напрямую от них зависит – если только речь не идет о мутациях, которые достоверно сокращают жизнь, вроде прогерии.

Поэтому сейчас принято говорить не о зависимостях, а о корреляциях, то есть статистических связях долголетия с теми или иными вариантами генов. И когда мы видим сообщение о том, что вариант номер 25 гена А коррелирует с долгой жизнью, не стоит радоваться раньше времени. Из этого факта, например, не следует, что если человек исправит ген А в своих клетках на нужный вариант (а это рано или поздно станет возможным), то обязательно проживет дольше, чем мог бы со своим исходным вариантом гена. Корреляция – это не причинно-следственная связь, а некоторая статистическая закономерность, которую еще предстоит объяснить. Например, может оказаться, что вариант номер 25 гена А распространен у потомков какой-нибудь знатной семьи, которые традиционно богаты и следят за своим здоровьем и поэтому живут дольше, – а любому другому человеку этот вариант гена никакой пользы не принесет.

Так как же правильно ответить на вопрос, зависит продолжительность жизни от генов или нет? Для этого ученые пользуются понятием наследуемости. Это вклад генетического разнообразия в разнообразие продолжительности жизни. Иными словами, наследуемость – это точность генетической модели: сколько случаев долголетия можно предсказать, основываясь на генотипах людей.

Сейчас считается, что наследуемость долголетия – 15–30 % [576] Kaplanis J. et al. Quantitative analysis of population-scale family trees with millions of relatives // Science. 2018 Apr; 360 (6385): 171–175. . Хотя и эти цифры могут быть завышены. Дело в том, что, когда исследователи подсчитывают наследуемость, они сравнивают наблюдаемый разброс в долголетии с ожидаемым. А ожидаемые значения рассчитывают в такой ситуации, когда люди скрещиваются случайным образом, то есть выбирают себе супругов независимо от генетических факторов. Однако это не всегда может быть так. В одной из работ ученые обнаружили [577] Ruby J. G. et al. Estimates of the heritability of human longevity are substantially inflated due to assortative mating // Genetics. 2018 Nov; 210 (3): 1109–1124. , что продолжительность жизни часто бывает похожа даже у некровных родственников. Так, если муж и жена живут примерно одинаковое время, это может означать, что они ведут одинаковый образ жизни. Но если у мужа и сестры его жены, которые живут порознь, продолжительность жизни похожа, то это значит, что муж каким-то образом выбрал жену с близким сроком жизни. Мы до сих пор не знаем, как это могло бы работать, но с учетом избирательности скрещивания у людей реальное значение наследуемости может быть гораздо меньше – около 4–7 %, по предварительным оценкам.