Heinz Wiendl - Multiple Sklerose

Neben der Schädigung in klassischer Lokalisation, der weißen Substanz, zeigen Untersuchungen, dass auch in der normal erscheinenden weißen Substanz und dem Kortex pathomorphologische Veränderungen bei MS-Patienten gefunden werden können. Die diffuse Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz und die kortikale Demyelinisierung konnten als Charakteristika bei PPMS und SPMS detektiert werden, wobei die diffuse axonale Schädigung und deutliche Mikrogliaaktivierung in beiden dieser Areale gefunden werden konnte (Kutzelnigg et al. 2005). Eine kortikale Demyelinisierung konnte auch im zerebellären Kortex bei MS-Patienten nachgewiesen werden. Sie kann äußerst ausgedehnt sein und könnte somit als potenzielles Substrat zerebellärer Dysfunktion bei MS-Patienten gewertet werden (Kutzelnigg et al. 2007). Die kortikale Remyelinisierung verläuft ebenfalls heterogen (Strijbis et al. 2017).

Die MS wird zu den Autoimmunerkrankungen gezählt. Dabei nimmt man an, dass es durch Aufhebung der immunologischen Toleranz zu einer Immunantwort gegen körpereigene Strukturen kommt, die im Verlauf zur Gewebspathologie führt (Dendrou et al. 2015). Wie es zur Auslösung der Immunantwort gegen »Selbst-Proteine« kommt, ist bisher nicht geklärt. Als Hypothesen werden die vermehrte Synthese von sogenannten »Neo-Epitopen«, molekulare Mimikry zwischen »Selbst-Proteinen« und »Fremd-Proteinen«, wie viralen Proteinen, Adjuvantien, Immundefizienzsyndrome und chronische Entzündungsprozesse diskutiert, wobei die genannten potenziellen Mechanismen sich nicht gegenseitig ausschließen (Kleinschnitz et al. 2007; Sospedra et al. 2005). Immer sollte bedacht werden, dass diese Prozesse auf dem Boden einer genetischen Prädisposition stattfinden, wobei den MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Genen eine zentrale Bedeutung in der Regulation der Immunantwort zukommt. Bei der Pathogenese der MS ist sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort von großer Bedeutung. Man nimmt an, dass es durch ein initiales, nicht genau verstandenes Ereignis zum vermehrten Einstrom von CD4 +- und CD8-T-Lymphozyten, die gegen »Selbst-Antigene« des ZNS, sogenannte Autoantigene, gerichtet sind, in das ZNS kommt (Friese und Fugger 2009; Sospedra et al. 2005; Dendrou et al. 2015). Dabei haben T-Zellen die Fähigkeit der Transmigration durch die Blut-Hirn-Schranke (Engelhardt und Ransohoff 2005). In der Folge der pathologischen Migration werden weitere Immunkaskaden angestoßen, was dann zum Einstrom von Makrophagen, B-Zellen , Antikörpern und weiteren der zuvor genannten Zellen in das ZNS führt. Für die Aufrechterhaltung dieser Prozesse sind verschiedene Überträgersubstanzen wie Interleukine, besonders Interferone und Chemokine, sowie Radikale von Bedeutung (Zamvil und Steinman 2003). Im Verlauf der Immunantwort gegen ZNS-Gewebe kommt es zur Schädigung der Markscheide, der Oligodendrozyten selbst und auch der Axone. Vier Hauptmechanismen stehen dabei offenbar im Vordergrund und tragen mit hoher Wahrscheinlichkeit bei verschiedenen Patienten unterschiedlich zur Pathogenese bei:

a. Durch Autoantikörper und komplementvermittelte Schädigung von Markscheiden und Axonen unter variabler Beteiligung von Makrophagen oder mikroglialen Zellen,

b. Zytotoxische Schädigung durch T-Zellen von Oligodendrozyten und Nervenzellen (CD4 +-T-Zellen und CD8-T-Zellen)

c. Schädigung der Oligodendrozyten und Neuronen durch lösliche Substanzen einer chronischen Entzündung (z. B. Zytokine, Sauerstoffradikale, Glutamat und Protonen)

d. Primäre Schädigung von Oligodendrozyten oder Neuronen (vermehrte Suszeptibilität unklarer Ursache) mit sekundärer immunologischer Abräumreaktion.

Im Gegensatz zu den meisten Organen gibt es im Gehirn und dem Rückenmark fast keine Lymphbahnen; es findet ein Abfluss von Liquor und interstitieller Flüssigkeit vom Gehirnparenchym zu den zervikalen Lymphknoten statt (Laman und Weller 2013). Lösliche ZNS-Antigene und professionelle APZ wie dendritische Zellen, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, können sich vom ZNS zu den zervikalen Lymphknoten (CLN) bewegen (Mohammad et al. 2014). Reife APZs, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, wurden in den zervikalen Lymphknoten von MS-Patienten und EAE-Modellen nachgewiesen (Laman et al. 2013). Diese APZ können ZNS-reaktive CD4 +- und CD8 +-T-Lymphozyten effektiv aktivieren. Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Untergruppen regulatorischer T-Zellen die Entwicklung einer EAE hemmen und deren Schwere reduzieren können (Kleinewietfeld und Hafler 2014; Sinha et al. 2014). Mehrere Arbeitsgruppen berichteten, dass die regulatorischen Funktionen von Treg-Subgruppen bei MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden eingeschränkt waren (Kleinewietfeld et al. 2014; Sinha et al. 2014). Aktivierte Myelin- oder neuronal-spezifische T-Lymphozyten gelangen in das periphere Blut, um dort die Immunüberwachung auszuüben. ZNS-reaktive CD4 +- und CD8 +-T-Lymphozyten, die aus dem peripheren Blut von MS-Patienten gewonnen wurden, wiesen eine höhere Aktivierung als die gesunder Spender auf. Aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten können die BHS besser übertreten, da sie vermehrt Mediatoren, wie z. B. Chemokinrezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Integrine und Zytokine exprimieren (Goverman 2009; Larochelle et al. 2011). Sobald sie im ZNS sind, können die T-Lymphozyten durch lokale APZ (Makrophagen, Mikroglia und dendritische Zellen oder B-Lymphozyten), die sich in den Läsionen von Menschen und Mäusen finden, reaktiviert werden (Greter et al. 2005; Frohman et al. 2006b; Pierson et al. 2014). Es konnte gezeigt werden, dass diese antigenspezifische Reaktivierung essenziell ist, damit aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten Zugang zum ZNS-Parenchym bekommen (Bartholomaus et al. 2009). T H1, T H17 und CD8 +-T-Lymphozyten und Makrophagen, die das ZNS infiltrieren sowie entzündete Mikroglia sezernierende Mediatoren (z. B. entzündliche Zytokine, freie Radikale etc.). Darüber hinaus beeinflussen sich T-Zellen und Mikroglia gegenseitig und tragen so dazu bei, das entzündliche Milieu im ZNS aufrecht zu erhalten. Diese löslichen Mediatoren können die Strukturen von Oligodendrozyten/Myelin und Axon/Neuron schädigen. Außerdem können aktivierte Mikroglia/Makrophagen Oligodendrozyen direkt phagozytieren. Ebenso wurden CD8 +-T-Lymphozyten in der Nähe von Oligodendrozyten gefunden, die Axone demyelinisierten, indem sie ihre zytolytischen Granula entleeren (Neumann et al. 2002; Wulff et al. 2003; Lassmann 2004; Saikali et al. 2007). Aktivierte T-Zellen haben die Fähigkeit, Oligodendrozyten oder Neuronen zu töten (Jurewicz et al. 1998; Sauer et al. 2013; Zaguia et al. 2013). Zuletzt verursacht dieser Schaden die Freisetzung zusätzlicher ZNS-Antigene, die neuen Wellen ZNS-spezifischer T-Lymphozyten präsentiert werden können. (Legroux et al. 2015)

Abb. 3.3: Die immunologische Synapse: die Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert die Erkennung eines Peptids, präsentiert von einer Antigen präsentierenden Zelle (APC) über den Haupthistokomtatibiltätskomplex (MHC) durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) sowie die gleichzeitige Interaktion verschiedener kostimulatorischer Moleküle (z. B. CD40-CD40L, B7-CD28): Diese treten spezifisch miteinander in Verbindung. Adhäsionsmoleküle stabilisieren dabei die zelluläre Interaktion. (© Heike Blum).

1. Sog. proinflammatorische T H1-Lymphozyten, die durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, wie beispielsweise TNF-α, IFN-γ oder Interleukin (IL)-2 charakterisiert sind, und als Effektor-T-Zellen in das ZNS eindringen und die lokale Immunkaskade initiieren und perpetuieren.