Christoph Thiele - Medizinstatistik für den beruflichen Alltag

Mögliche Randomisierungsliste mit Stratifizierung nach Geschlecht:

Mögliche Randomisierungsliste mit Stratifizierung nach Geschlecht und Ethnie:

Eine Stratifizierung muss nicht zwingend lediglich zwei Strata (Ausprägungen) haben, sie kann auch drei oder mehr Strata beinhalten. Auch hier wird mit jedem zusätzlichen Stratum die Anzahl der Randomisierungslisten größer.

Mögliche Randomisierungsliste nach Geschlecht und Ethnizität mit drei Ausprägungen:

Nice to know

Thomas von Aquin benutzte 1260 erstmals die Phrase „ceteris paribus“ – sinngemäß übersetzt „unter sonst gleichen Bedingungen“. Diese Ceteris paribus-Klausel ist für klinische Studien von großer Bedeutung, da durch sie gewährleistet wird, dass der beobachtete Effekt nur von der Art der Therapie abhängt. Die übrigen Rahmenbedingungen müssen für beide Arme gleich sein, was durch die Randomisierung sichergestellt werden soll. [2]

Vor Studienbeginn muss im Protokoll festgelegt werden, was mit der Studie bewiesen werden soll. Dieses Studienziel wird primärer Endpunkt genannt. Soll z. B. bewiesen werden, dass die Patienten unter Therapie A länger leben als unter Therapie B, wird als primärer Endpunkt das Overall Survival (OS) gewählt.

Als Endpunkt kann jedes beliebige Ziel gewählt werden. Es haben sich jedoch je nach Erkrankung bestimmte Endpunkte etabliert. In Phase I-Studien bilden meistens Safety-Aspekte den primären Endpunkt. In onkologischen Phase II- und Phase III-Studien sind OS oder PFS gängige Endpunkte. Es können jedoch exotische Endpunkte wie z. B. “PFS ohne Grad 3- oder Grad 4-Nebenwirkungen“ (wenn man eine bessere Verträglichkeit nachweisen will), “Einloggen in eine Patienten-App“ (wenn man die Akzeptanz eines webbasierten Patiententools nachweisen will) oder “Dicke des Tränenfilms“ (wenn man den Nutzen von intravenöser Glucocorticoidgabe bei thyroidassoziierter Ophthalmopathie nachweisen will). Der Fantasie sind keine Grenzen gesetzt. Der Endpunkt sollte jedoch derart gewählt werden, dass zum einen ein medizinischer Wissensgewinn erzielt wird und zum anderen, dass ihn die Behörden bei einem möglichen Zulassungsverfahren anerkennen.

Wenn der primäre Endpunkt eine statistische Signifikanz erreicht, spricht man von einer positiven Studie. Bei mehreren primären Endpunkten wird die Studie bereits als positiv bewertet, wenn einer der Endpunkte eine statistische Signifikanz aufweist. Wird die statistische Signifikanz nicht erreicht, ist die Studie negativ.

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Co-primäre Endpunkte

Werden mehrere primäre Endpunkte gewählt, spricht man von co-primären Endpunkten. Dies hat einen direkten Einfluss auf die Statistik der Studie. Das Signifikanzniveau von 0,05 bei einem zweiseitigen Test bzw. 0,025 bei einem einseitigen Test muss dann auf alle co-primären Endpunkte aufgeteilt werden. Die Aufteilung muss nicht für alle co-primären Endpunkte gleich groß sein, sondern kann vom Sponsor beliebig gewählt werden. Bei der Aufteilung fließen strategische Aspekte mit ein, da jedem der co-primären Endpunkte durch die Aufteilung letztendlich eine geringere Irrtumswahrscheinlichkeit zugesprochen wird als wenn es nur einen primären Endpunkt gäbe.

In der IMpower131-Studie (Chemotherapie plus/minus Atezolizumab beim Lungenkarzinom) wurden OS und PFS als co-primäre Endpunkte gewählt. Es war eine zweiseitige Testung vorgesehen, so dass man ein Signifikanzniveau von 0,05 hat. Dieses wurde in 0,044 für das OS und 0,006 für das PFS aufgeteilt. [3]

Sekundärer Endpunkt

Neben den primären Endpunkt gibt es noch sekundäre Endpunkte. Diese haben jedoch ausschließlich einen explorativen (untersuchenden) und keinen pivotalen (beweisenden) Charakter. Somit dienen sekundäre Endpunkte statistisch gesehen lediglich der Hypothesengenerierung. Im klinischen Alltag wird ihnen jedoch viel Gewicht beigemessen und können – vorausgesetzt die Studie ist positiv – die klinische Entscheidung beeinflussen. Z. B. ist in onkologischen Studien das PFS ein typischer primärer Endpunkt. Sollte solch eine Studie positiv ausgehen, aber keinen Überlebensvorteil zeigen, wird der Vorteil des Medikaments von einigen Ärzten als nicht gegeben gewertet und es wird trotz erfolgreicher Zulassung nur bedingt eingesetzt.

Sekundäre Endpunkte können im Gegensatz zu primären Endpunkten nie einen Beweis für etwas liefern. Von der statistischen Seite aus gesehen, dienen sie lediglich der Hypothesengenerierung. Nichtsdestotrotz legen viele Ärzte Wert auf sekundäre Endpunkte, so dass ihnen durchaus eine gewisse klinische Relevanz zukommt. In vielen onkologischen Studien wird das PFS als primärer Endpunkt und das OS als sekundärer Endpunkt gewählt. Sollte das PFS positiv – die Studie war also erfolgreich – aber das OS negativ, so hat es das Präparat deutlich schwerer, in den klinischen Alltag übernommen zu werden als wenn das OS auch positiv gewesen wäre.

Tertiärer Endpunkt

In seltenen Fällen wird in Studien auch ein tertiärer Endpunkt festgelegt. Ein tertiärer Endpunkt steht in keinem direkten Zusammenhang zum primärer Endpunkt und stellt nur ein Nebenziel der Studie dar. Meist sollen sie positive Nebeneffekte der zu untersuchenden Therapie abbilden, wie z. B. Langzeitkosmetik beim Mammakarzinom.

Surrogat-Endpunkt

Des Weiteren gibt es noch Surrogat-Endpunkte. Dies sind Endpunkte, bei denen Surrogat-Parameter (z. B. bestimmte Laborwerte) erfasst werden, die eine Vorhersage auf einen späteren klinischen Verlauf ermöglichen. Surrogat-Endpunkte werden z. B. gewählt, wenn das Erreichen eines “normalen“ Endpunktes eine zu lange Studiendauer erfordern würde.

Die Studiendauer in neo-adjuvanten Studien mit OS oder DFS als primäre Endpunkte beträgt in der Regel mehrere Jahre. Eine mögliche Zulassung einer solchen Therapie würde somit erst spät erfolgen können. Wird dagegen die MPR als Surrogat-Endpunkt gewählt, wäre die Studiendauer drastisch verkürzt, da dieser Parameter mit OS und PFS korreliert und er sich sofort nach der Operation bestimmen lässt.

Nice to know

Das Festsetzen strengerer Regeln bei der Einführung neuer Medikamente hat seinen Ursprung im Thalidomid-/Contergan-Skandal. Vor dem Contergan-Skandal reichte es, für den Vertrieb eines Arzneimittels die pharmazeutische Herstellungsqualität und die Unbedenklichkeit nachzuweisen. Erst im Nachgang des Skandals wurden kontrollierte Studien gefordert. Thalidomid wird heute von Celgene in einigen Ländern unter dem Namen Thalomid in den Indikationen Multiples Myelom und Lepra vertrieben. [4]

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