Александр Кудин - ВЭБ-инфекция у детей

В зависимости от типа жизненного цикла ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки–хозяина. При продуктивной (литической) инфекции, когда идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает), ДНК вируса имеет линейную структуру. При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и генов клетки–хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) и активации хронической ВЭБИ.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо. Такой тип генома характерен для ВЭБ–инфицированных (ВЭБ(+)) В–лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В–лимфоцитов, в них, практически, не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки. Поэтому гибель ВЭБ(+) В–лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь – цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки–хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации.

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) являются:

■ вирусная ДНК–полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК–полимеразу клетки–хозяина).

■ фактор процессинга.

■ хеликаза.

■ примаза.

■ рибонуклеотид редуктаза.

■ тимидинкиназа (наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического – но не латентного! – типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т. д.).

■ вирусный капсидный антиген ( viral capsid antigen – VCA), который включает в себя комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными.

■ ранний антиген ( Epstein–Barr early antigen – ЕВЕА), включающий белки р54 и pi38.

■ шесть ядерных антигенов ( Epstein–Barr nuclear antigen – EBNA): EBNA–1, –2, –3А, –3В, –3С и LP (leaderprotein).

■ три латентных мембранных протеина ( latent membrane protein – LMP): LMP–1, –2A и –2B.

■ и другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ).

При цитолитическом типе репликации экспрессируется около 100 маркеров ВЭБ.

Латентный вариант репликации вируса ассоциируется с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на миллион), в основном В–лимфоциты, несут в себе вирусную эписому. Но это – клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов.

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться различные ВЭБ–ассоциированные заболевания.

Вирусный капсидный антиген (VCA) и ранние антигены (ЕВЕА) являются структурными белками, на которые вырабатывается иммунитет при первичной ВЭБИ и при литической активации хронической ВЭБИ. Антиген наружной мембраны вирусной частицы gp350 участвует в связывании ее с чувствительными к вирусу клетками, несущими на своей поверхности рецептор CD 21(в первую очередь, это – В–лимфоциты).

Роль ядерных антигенов вируса в патогенезе ВЭБИ различна. Белки семейства EBNA–3 (–3А, –3В, –3С) являются главной мишенью для специфических ЦТЛ. Другой ядерный антиген (EBNA–1) наоборот защищает инфицированную клетку от действия ЦТЛ. При латентной ВЭБИ с минимальной активностью EBNA–1 поддерживает репликацию генома ВЭБ в виде эписомы. EBNA–2 играет важную роль в выживании ВЭБ(+) В–лимфоцитов. Кроме того, этот белок способен ослаблять действие интерферона на ВЭБ(+) клетки.

LMP–1 повышает выживание ВЕБ(+) В–лимфоцитов (и других инфицированных клеток) и стимулирует их пролиферацию. Повышенная устойчивость ВЭБ(+) В–лимфоцитов к апоптозу и стимуляция их пролиферации может иметь для человека ряд неблагоприятных последствий. Во–первых, такие клетки не способны к нормальному функционированию. Во–вторых, возможна поликлональная стимуляция этого пула клеток, в том числе и клонов, способных синтезировать аутоантитела. Это является одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний на фоне ВЭБИ. В–третьих, в отдаленные сроки это может привести к развитию В–клеточной лимфопролиферативной болезни (нередко проявляющейся мапигнизацией, особенно у людей с исходным иммунодефицитом).