Владимир Ивашкин - Неалкогольный стеатогепатит

Свободные или неэстерифицированные жирные кислоты либо поступают в печень из тонкой кишки или жировой ткани, либо синтезируются непосредственно в печени.

Дальнейшая судьба СЖК может быть двоякой:

■ эстерификация с образованием триглицеридов, которые затем включаются в состав ЛПОНП

■ проникновение в митохондрии при участии карнитинпальмитоилтрансферазы 1 – фермента внешней митохондриальной мембраны. В митохондриях СЖК включаются в формирование энергетического потенциала клетки. Сначала они расщепляются путем так называемого β–окисления, а затем, наряду с другими субстратами, полностью распадаются до углекислого газа в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). В процессе этого образуются восстановленные формы коферментов NAD и FAD, последующее окисление которых ведет к переносу электронов на митохондриальную дыхательную цепь. Итогом функционирования этой цепи является синтез макроэргического соединения – АТФ.

В качестве современной модели патогенеза НАСГ предложена теория «двух импульсов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый импульс». Одновременно развивается оксидативный стресс – «второй импульс» – как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования.

Результатом этого являются два патологических процесса:

■ истощение митохондриальной АТФ

■ перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм (АФК).

Патогенетической основой развития первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNF–α). Кроме того, установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике.

Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора 1 типа, опосредованное действием TNF–α. Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки. Полагают, что дополнительной причиной повышенной продукции TNF–α может служить активация клеток Купфера под действием бактериальных антигенов, поступающих по воротном вене.

Изучается роль других медиаторов, основным источником которых служит жировая ткань. К ним относятся резистин (действие которого способно приводить к развитию инсулинорезистентности), адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β–окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождается повышением скорости липолиза в жировой ткани и повышением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости β–окисления СЖК в печени и возрастанию синтеза ЛПОНП. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них эфиров (триглицеридов) и в то же время снижение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Привлекательность выдвижения оксидативного стресса на роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии состоит в том, что эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов.

АФК могут образовываться не только в митохондриях, но и в микросомах. Источниками АФК, помимо СЖК, могут служить альдегиды, кетоны, пищевые нитрозамины, железо. У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р450 2Е1, который играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков. Даже при отсутствии указаний на прием алкоголя этот цитохром способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N–нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, являются кетоны и/или СЖК, влиянием которых можно объяснить повышение активности цитохрома Р450 2Е1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров.