Нина Веселовская - Наркотики

Все аналоги ФНТ быстро и широко метаболизируются по идентичному механизму, образуя около 10 более полярных метаболитов, которые фармакологически не активны.

Основное направление (рис.2) – отщепление фенил–алкильного заместителя азота пиперидина: N–деалкилирование до норметаболитов. в меньшей степени идет гидролиз амидной группы до депропиониловых метаболитов. Менее значительные направления включают гидроксилирование пиперидинового кольца, фенильного кольца, или пропиониловой боковой цепи. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с образованием глюкуронидов.

Основной метаболит АФТ (рис. 3): нор–АФТ, продукт деалкилирования пиперидинового атома азота, в меньшем количестве образуются два продукта деалкилирования амидного атома азота, гидроксилированные метаболиты N–(4–гидроксифенил)–пропанамид (ГФПА) и N–(4–гидроксифенил)–ацетамид (ГФАА). Максимальное содержание нор–АФТ в плазме 9 нг/мл уменьшается до 5 нг/мл в интервале 1–4 ч и через 24 ч составляет 0,6 нг/мл (доза АФТ 90 мкг/ кг). При метаболизме 3–МФ, содержащего, как правило, примесь ФТН, образуются нор–3–МФ и нор–ФНТ.

Фентанилы выводятся преимущественно в виде их фармакологически неактивных полярных метаболитов. Клиническое изучение показало, что около половины принятой дозы ФНТ выводится в первые 8 ч и около 70–80% обшей дозы элиминируется за 72 ч, при этом 92–98% в виде метаболитов. Менее 6–10% дозы элиминируется как неизмененное родительское вещество. Этот факт также обусловливает трудности детектирования ФНТ.

Диапазон концентраций ФНТ в моче при медицинском и нелегальном употреблении не различается значительно и, как правило, не выходит за величину 100 нг/мл, однако в редких отдельных случаях концентрация неизмененного ФНТ может достигать больших значений: от 500 до 800 нг/мл. Так, интервал концентраций ФНТ в моче пациентов после анестезии 5–40 нг/мл за первые 6 ч после введения, но может доходить до более высоких значений: 87–485 нг/мл. Аномально высокое содержание ФНТ в моче около 500 нг/мл было определено после введения общей дозы 5 мг ФНТ в течение 5 ч (кардиохирургия). При немедицинском использовании ФНТ средняя концентрация в моче около 5,6 нг/мл (среднее для 28 случаев) при диапазоне от 0,14 до 35,5 нг/мл. Только в одной пробе из проанализированных 29 концентрация значительно превышала этот интервал и составила 531 нг/мл.

Рис. 2. Метаболизм фентанила. 1 – фентанил и схема образования четырех гидроксилированных метаболитов. 2 – норфентанил и схема образования двух гидроксилированных метаболитов. 3 – депропионил–фентанил.

Рис. 3. Метаболизм алфентанила.

В исключительно редких случаях эта величина может доходить до 800 нг/мл. АФТ быстро выводится в течение 24 ч как неизмененное вещество (1% дозы), нор–АФТ (около 30% дозы), минорные ГФПА и ГФАА (см. выше). T ½элиминирования составляет 1–2 ч.

При анализе мочи субъекта, употреблявшего 3–МФ, определены: ФНТ – около 0,1 нг/мл, нор–ФНТ – 22 нг/мл, цис–нор–3–МФ 10 нг/мл и транс–нор–3–МФ – 7 нг/мл. Присутствие ФНТ и нор–ФНТ является следствием примеси ФНТ в «уличных» пробах 3–МФ.

Известно немало случаев смерти от ФНТ при самостоятельном приеме одного или в комбинации с другими средствами, среди которых морфин или кодеин встречаются редко, несмотря на то, что большинство жертв передозировки ФНТ обычно бывают опийными (героиновыми) наркоманами. Средние значения концентраций ФНТ в крови и моче для 112 фатальных случаев передозировки (внутривенное введение) 3,0 и 3,9 нг/мл соответственно. В других случаях смерти, непосредственно вызванной употреблением ФНТ, средняя концентрация в крови: 18 нг/мл при диапазоне 2,2–100 нг/мл, в моче: 6,3–92,7 нг/мл.

При отравлении фармацевтическим препаратом Sublimaze (фентанил), введенном внутривенно, распределение по органам ФНТ характеризуется следующими значениями: кровь – 4,0 мкг/л, моча – 13 мкг/л, печень 9,7 мкг/кг, почки – 8,6 мкг/кг. В табл. 3 приведены обобщенные данные для распределения ФНТ в организме человека при смертельном исходе.