Нина Веселовская - Наркотики

Концентрации фентанилов в тканях и биожидкостях чрезвычайно низки, обычно на уровне низких значений нанограммового диапазона.

Хирургическая аналгезия, как и угнетение дыхания (основной побочный эффект, свойственный опиатам), связываются с концентрацией ФНТ в плазме 2–5 нг/мл. Для разных лиц эти величины меняются в широких пределах («межпациентная вариабельность»). В опытах с пациентами, определяющими собственную эффективную дозу послеоперационного обезболивания с помощью особого устройства для внутривенного введения, зарегистрирована эффективная концентрация ФНТ в плазме в интервале от 0,3 до 0,7 нг/мл.

После разовой внутривенной инъекции 200 мкг ФНТ максимальная концентрация в крови 3,1 нг/мл быстро уменьшается до 0,5 нг/ мл спустя 3 ч и через 7–12 ч составляет всего 0,1 нг/мл. При более высоких дозах 60 мкг/кг максимальная концентрация в плазме превышает 100 нг/мл, но уменьшается до 10 нг/мл спустя один час.

Концентрация ФНТ в плазме (842 пробы) лиц, употреблявших ФНТ с немедицинскими целями, изменяется в диапазоне 0,02–35,5 нг/ мл (среднее значение 1,2 нг/мл), но в некоторых пробах доходит почти до 4 мкг/мл.

Средняя концентрация ФНТ в крови 112 жертв передозировки, измеренная с помощью радиоиммунного анализа (РИА), высоко специфичного к фентанилам, составляет 3,0 нг/мл при диапазоне от 0,2 до более чем 50 нг/мл.

После ВМ инъекций начало действия через 7–8 мин с продолжительностью 1–2 ч.

В случае применения пластырей с ФНТ в течение 2 ч достигаются измеримые уровни ФНТ в плазме. Через 8–12 ч величины концентрации в сыворотке, плазме и крови подобны величинам, достигаемым при внутривенном введении тех же доз ФНТ.

«Леденцы» с дозой ФНТ 0,5–1 мг при оральном приеме через слизистую оболочку продуцируют эффективное обезболивание короткого действия с мягким седативным эффектом и незначительным угнетением дыхания.

Концентрация ФНТ в крови после орального приема через слизистую оболочку обычно менее 1 нг/мл. Относительно абсорбции ФНТ в желудочно–кишечном тракте информации мало. Сообщается, что после приема двумя лицами по 5 мг «леденцов» с ФНТ седативный эффект не наблюдался, но спустя 60–80 мин после приема возникало состояние сонливости, длившееся 15–20 мин. Также имеются сведения об отсутствии опиатных эффектов: седативного действия, аналгезии или угнетения дыхания после орального приема ФНТ (ампулы) по 500 мкг один или два раза в день, несколько дней в неделю в течение трех месяцев операционной медсестрой, принимавшей ФНТ как наркотик. По–видимому, высокий печеночный клиренс первой фазы метаболизма объясняет отсутствие опиатных эффектов после абсорбции ФНТ в ЖКТ.

В основном, процессы распределения, метаболизма и выведения фармацевтических аналогов фентанила сходны, хотя в количественном описании этих процессов наблюдаются значительные различия.

Хирургическая аналгезия связывается с содержанием АФТ в плазме в среднем 200–300 нг/мл. При внутривенном введении 90 мкг/кг АФТ концентрация в плазме быстро достигает максимальной величины 450 нг/мл, но уже через 1 ч падает до 70 и в интервале 6–8 ч до примерно 15 нг/мл.

Фармакокинетические параметры, приводимые в литературе для аналогов фентанила, изменяются в очень широких пределах. Хорошее согласие установлено для величин «полужизни» T ½начальной фазы, описывающей распределение ФНТ из плазмы в ткани: приблизительно 15 мин (короткая «полужизнь»). Меньшее согласие в величинах, характеризующих более поздние фазы элиминирования. Разброс значений может вызываться трудностями точного измерения чрезвычайно низких концентраций препаратов (от 10 нг/мл до менее 1 нг/мл) в крови и моче. Все же расхождение в значениях, приводимых различными исследователями, представляется слишком большим, чтобы приписывать это только различиям аналитической точности и воспроизводимости. Например, значения T ½, приводимые для ФНТ, изменяются от 90 до 360 ч, величина объема распределения – от 60 до 381 л, клиренса – от 150 до,991 мг/мин. Для АФТ приводятся величины кажущегося объема распределения в диапазоне от 40 до 70 л. Возможно, что разброс величин фармакокинетических параметров отражает истинную биологическую вариабельность, а не различия аналитических методик.

Нелегальные аналоги фентанила запрещены для изучения на человеке, что объясняет отсутствие фармакокинетических данных. Из экспериментов с животными установлено, что АМФ имеет длительность действия 30 мин, а 3–МФ примерно 4 ч. Предполагается, что аналоги фентанила имеют сходный с ФНТ фармакокинетический профиль, характеризующийся быстрым распределением в ткани в пределах нескольких минут после приема, непрерывным перераспределением обратно в кровяной поток, широкой биотрансформацией и экскрецией в мочу в основном в виде различных гидроксилированных конъюгатов.