Нина Веселовская - Наркотики

Распределение . МТД быстро выходит из системы кровообращения и локализуется в тканях: печени, легких, почках, селезенке. Небольшая часть достигает мозга. Объем распределения 5 л/ кг.

Метаболизм МТД проходит главным образом в печени. Основные направления биотрансформации (см. рис. 1): отщепление метильной группы от азота (2) с последующей спонтанной циклизацией до основного метаболита ЭДДП (3) и второго метаболита ЭМДП (4). Другие процессы метаболизма дают еще по крайней мере 9 метаболитов. Наиболее важные из них: гидроксилирование МТД и обоих метаболитов в пара–положение фенильного кольца (5, 6, 12), окисление МТД до метадола (7) с последующим N–деметилированием (8), N–оксидирование (13). Окислительное дезалкилирование МТД ведет к образованию кислотного метаболита (9), который далее подвергается циклизации в кетопроизводное пирролидина (11). Все основные метаболиты фармакологически неактивны.

Метаболиты метадона:

■ 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП).

■ 2–этил–5–метил–3.3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП).

■ пара–гидрокси–метадон.

■ пара–гидрокси–ЭДДП

■ пара–гидрокси–ЭМДП

■ Норметадон.

■ N–оксид метадона.

■ 4–диметил амино–2,2–дифенил–валериановая кислота.

■ 1,5–диметил–3,3–дифенил–пирролидин–2–ОН.

Основной метаболит метадона – ЭДДП образует два оптических изомера: R–(–)–(ЭДДП) и S–(+)–ЭДДП.

Через 24 ч с мочой выводится 20–60% дозы, в виде нативного МТД – около 33% дозы, ЭДДП – 43%, ЭМДП – 5–10% дозы. При хроническом приеме содержание ЭДДП в суточной моче вдвое превышает содержание нативного соединения. Неконъюгированные соединения составляют около 75% выведенной дозы. Мочевая экскреция увеличивается в кислой среде. С каловыми массами выводится до 30% дозы, это количество уменьшается с увеличением дозы. В табл. 1 приведены концентрации МТД и метаболитов в плазме и моче людей, принимавших МТД.

Фармакокинетика оптических изомеров R–(–)–МТД и S–(+)–МТД различна, т.е. стереоселективна. Разница в значениях концентраций изомеров в биожидкостях значительна, при этом отмечается преобладание R–(–)–МТД (табл. 3). Особенно это характерно для мочи: в 100% из 40 исследованных случаев, в меньшей степени – для плазмы и сыворотки крови: в 20–50% случаев. В волосах содержание R–(–)–МТД превышает содержание S–(+)–МТД в 90% случаев.

Концентрация рацемического МТД в суточной моче пяти пациентов, проходивших лечение от опийной зависимости, после орального приема разовой дозы 45–90 мг МТД лежит в интервале 1,61–9,22 мкг/мл. Количество R–(–)–(МТД) превышает количество S–(+)–(МТД) в 1,5–2,5 раза, а количество основного метаболита ЭДДП выше неизмененного МТД (сумма обоих энантиомеров) в 2–5 раз (табл. 2).

Содержание МТД и метаболитов в волосах двух пациентов, проходивших лечение от героиновой наркомании дозами 60 и 80 мг/день в течение 6 мес, составило (нг/мг волос): МТД 10,1–21, ЭДДП 0,5–2,6, ЭМДП – не детектируется. Эти величины согласуются с данными, полученными при анализе 18 образцов волос наркоманов: МТД не выше 15 нг/мг, ЭДДП найден в 13 образцах в следовых количествах, ЭМДП определен только в 1 образце из 18 также в следовых количествах. При определении содержания оптических изомеров ЭДДП в волосах девяти наркоманов с героиновой зависимостью, проходивших лечение МТД в рамках детоксикационной программы, найдено, что хотя количества R – и S–ЭДДП различаются, четкого преобладания какого–либо изомера нет: в трех случаях из девяти выше содержание R–изомера, в пяти – S–изомера. Диапазон концентраций R–ЭДДП 0,42–1,73 нг/мг, S–ЭДДП – 0,40–2,10 нг/ мг, R–МТД 2,58–10,22 нг/мг и S–МТД 1,89–9,53 нг/мг.

Таблица 3. Концентрация оптических изомеров в биожидкостях и волосах при приеме рацемического метадона, нг/мл, нг/мг

В моче и меконии (см. главу опиаты) 16 новорожденных, чьи матери приобрели зависимость от метадона, детектированы МТД и метаболит ЭДДП. В меконии концентрация ЭДДП в среднем превышает концентрацию МТД в 9,6 раза, при этом в 8 образцах присутствует только метаболит.