Нина Веселовская - Наркотики

По химической структуре ТРМ является производным циклогексанола и может существовать в виде двух стереоизомеров, отличающихся взаимным расположением заместителей. Стереоизомеры: 2–(е)–[ (диметиламино) метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол и 2–(а)–[(диметиламино)метил)–1–(е 1)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5 и 152538–36–8, соответственно) имеют различную анальгетическую активность. Конфигурация, отображенная на рис. 1, относится к более активному стереоизомеру, что объясняется соответствием этой структуры пространственной структуре морфина. В лекарственных препаратах содержание менее активного стереоизомера обычно не превышает 1–2%. В свою очередь, каждый из стереоизомеров представляет собой рацемическую (1:1) смесь двух оптических изомеров: (–)– и (+)–энантиомеров.

Анальгетическое действие ТРМ осуществляется посредством двух одновременно протекающих в организме механизмов обезболивания: опиоидного (через влияние на опиоидные рецепторы) и неопиоидного (через влияние на моноаминергическую систему). Это было подтверждено влиянием на обезболивающий эффект ТРМ специфических антагонистов (налоксона и йохимбина – антагониста α 2–адреноцепторов).

Рис. 1. Конфигурация Трамадола в лекарственном средстве трамал: 2–(е)–[(диметиламино)метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5).

Дальнейшее изучение показало, что реализация того или иного механизма обезболивания осуществляется разными оптическими изомерами. Это же объясняет кажущееся несоответствие низкого уровня свойственных опиоидам побочных эффектов (угнетение жизненноважных функций, развитие лекарственной зависимости) эффективности анальгетического действия ТРМ. Данные, полученные в экспериментах in vitro и in vivo, показали, что (+) – и (–)–энантиомеры ТРМ имеют различный фармакологический профиль и по разному реализуют анальгетический эффект. (+)–Энантиомер активнее примерно в 10 раз и обладает большим сродством к опиоидным мю–рецепторам, в то время как (–)–энантиомер в основном действует как неопиоидный анальгетик. Синергизм действия энантиомеров, установленный в отношении анальгетической активности, в отношении побочных эффектов не проявляется, в результате чего обезболивающий эффект рацемического ТРМ выше, чем каждого энантиомера, а уровень побочных эффектов ниже.

Аналгезирующее действие при оральном приеме терапевтической дозы 50–150 мг ТРМ наступает через 30–60 мин, при внутривенном введении через 15–30 мин и сохраняется в течение 5–6 ч. Диапазон концентрации ТРМ в плазме составляет при этом от 10 до 1500 нг/мл. Максимальная суточная доза 400 мг. Биодоступность – 68%.

Таблица 1. Средняя концентрация трамадола в плазме, мкг/л.

Таблица 2. Концентрация трамадола в плазме после внутривенного введения, нг/мл.

Пик концентрации в плазме после орального приема 100 мг ТРМ составляет 260–410 нг/мл и достигается по данным разных авторов, в интервале 30–60 мин, 1,6–2 или 3–4 ч. Через 12 ч концентрация уменьшается до 50–80 нг/мл и через 24 часа составляет 10–15 нг/мл. При повторных приемах ТРМ наблюдается аккумулирование самого ТРМ и метаболитов в плазме. Пик концентрации ТРМ в плазме в случае приема по 100 мг 4 раза в день составляет около 500 мкг/л, в то время как при разовом приеме 100 мг пик концентрации ТРМ около 250 мкг/л (табл. 1).